NTU 最新Angew. Chem. Int. Ed.：遠程控酶——具有光熱活性的半導體聚合物納米酶用于癌癥治療

【引言】

在指定的時空控制活體中的酶活性有助于了解這些酶的潛在生理功能，并可能促進新藥物的開發。然而，目前只有少數方法可以用來遠程調節酶的活性。例如，使用生物標志物響應性片段對酶進行化學修飾提供了一種可逆性去活化和恢復酶活性的方式；使用條件性蛋白質剪接系統是另外一種在配體存在下從無活性片段產生功能性酶的方式。交變磁場下產生的局部熱效應也被用于提高嗜熱酶的生物催化活性。與這些方法相比較而言，光活化技術因為具有更簡單的操作性、更好的控制性和更高的時空分辨率。 因此，它有可能成為一種更理想的非侵入性控制酶活性的方法。目前，酶的光激活通常依賴于紫外線和可見光，但它們的組織穿透性較淺，因此在體內的應用受到限制。

具有可控光學特性的半導體聚合物納米粒子（SPNs）已被用于光學成像和光療。 它們可以有效地將光轉化為熱能，用于光熱療法（PTT）和光聲（PA）成像。此外，由于SPNs具有高的光熱轉化性能，它們可以作為納米傳感器來遠程控制生命系統中的基因表達和熱敏感離子通道。然而，到目前為止，SPNs的這種光熱特征尚未被用于控制酶活性。

基于此，本文合成了一種具有光熱活性的半導體聚合物納米酶，并證實其可以用于癌癥的治療。

【成果簡介】

近日，新加坡南洋理工大學的浦侃裔(PU, Kanyi)教授（通訊作者）團隊在Angewandte Chemie International Edition期刊上發表了題為“Semiconducting Polymer Nanoenzymes with Photothermic Activity for Enhanced Cancer Therapy”的研究論文。這項研究報道了具有近紅外（NIR）光熱活性的半導體聚合物納米酶的合成，并展示了其在活體小鼠中根據需求原位激活用于增強癌癥治療的概念性應用。這種納米酶含有兩個關鍵組分：半導體兩親性聚合物和菠蘿蛋白酶（Bro），它們分別作為光熱納米轉導體和溫度敏感性酶。在近紅外光的照射下，納米酶的活性可以提高3.5倍，并且能夠有效地降解腫瘤細胞外基質中的膠原蛋白，從而提高了納米顆粒在腫瘤中的富集，并因此提高了光熱治療效率（PTT）。

【圖文導讀】

圖1 光熱激活納米酶PCB1-Bro用于降解膠原蛋白機理圖

光熱引發的PCB1-Bro活性用于膠原蛋白降解以增強納米顆粒在腫瘤中的富集的原理圖。

圖2 聚合物納米酶的合成與表征

?a）PCB1和PCB2的化學結構以及PCB-Bro合成示意圖；

b）PCB1和PCB1-Bro的瓊脂糖凝膠電泳；

c）PCB1-Bro的代表性TEM圖像；

d）PCB1和PCB1-Bro的動態光散射分布；

e）PCB1和PCB1-Bro的UV/Vis吸收和熒光光譜；

f）PBS，Bro，PCB1和PCB1-Bro在不同激光照射時間下的溫度升高曲線，插圖：PBS（1），Bro（2），PCB1（3）和PCB1-Bro（4）在各自最高溫度下的熱成像。

圖3 光激發誘導的聚合物納米酶活性?

a）以短肽（Z-A-A-pNA）作為底物，使用或不使用NIR激光照射后PCB1-Bro的酶活性比較；

b）使用或不使用NIR激光照射時PCB1-Bro的明膠降解活性（以明膠降解單位GDU來定義）（p <0.001，n = 3）；

c）使用或不使用NIR激光照射時PCB1-或PCB1-Bro處理后3D 4T1腫瘤球狀體的Z-折疊共聚焦顯微鏡圖像（比例尺=200μm）；

d）3D 4T1腫瘤球體在不同深度的熒光強度；

e）通過瘤內注射生理鹽水，PCB1或PCB1-Bro后使用或不使用激光照射時4T1腫瘤的免疫熒光膠原蛋白I染色圖像。細胞核用4'，6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）染色，膠原蛋白I用Alexa Fluor 488-抗膠原I抗體染色（比例尺=100μm）。

圖4 聚合物納米酶用于癌癥治療的活體實驗?

a）體內通過光熱激活膠原蛋白降解后用于PTT治療的時間線；

b）通過尾靜脈注射PCB1或PCB1-Bro后使用或不使用激光照射時4T1腫瘤小鼠的實時熒光成像圖片；

c）通過尾靜脈注射PCB1或PCB1-Bro注射后，腫瘤在不同注射時間點的熒光強度變化曲線；

d）分別通過尾靜脈注射生理鹽水，PCB1或PCB1-Bro 6小時后，再使用激光照射處理時4T1腫瘤小鼠的IR熱成像；

e）通過尾靜脈注射生理鹽水，PCB1或PCB1-Bro 6小時后，腫瘤平均溫度與NIR激光照射時間的函數曲線；

f）不同組中4T1腫瘤小鼠的腫瘤生長曲線（p <0.05，n = 3）。

【小結】

本文報道了一種具有光熱活性的聚合物納米酶的合成方法，并證實了其在癌癥治療中表現出的高效性，因此這項研究提供了一種有前景的通過遠程調節酶活性來實現癌癥治療的策略。

文獻鏈接：Semiconducting Polymer Nanoenzymes with Photothermic Activity forEnhanced Cancer Therapy. (Angew. Chem. Int. Ed. 2018, DOI: 10.1002/anie.201800511)

【團隊介紹】

浦侃裔(Pu Kanyi)教授現為新加坡南洋理工大學（QS World University Rankings #11）化學與生物醫學工程學院(SCBE)副教授。目前的研究方向側重于有機光學納米探針在疾病診療與藥物毒性檢測中的應用，涉及智能響應型活體熒光、光聲成像，納米醫藥，光熱調控離子通道與基因表達等研究。首次提出的可降解共軛聚合物用于余輝分子成像(molecular afterglow imaging)近期發表于Nature Biotechnology。自2015年6月成立至今，該團隊已在國際主流期刊上發表高水平文章50多篇（包括Nat. Biotechnol., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem., Int. Ed., Adv. Mater., Nano Lett.等）。浦侃裔教授至今累計發表高檔次文章100多篇，SCI H-index = 43。
主頁：http://www.ntu.edu.sg/home/kypu/index.html

近期優質文獻推薦：
1. Jingchao Li, Kanyi Pu et al. Semiconducting polymer nanoenzymes with photothermic activity for enhanced cancer therapy. Angew. Chem., Int. Ed., 2018, 10.1002/anie.201800511.

2. Zhen Xu, Kanyi Pu et al. Temperature-correlated afterglow of a semiconducting polymer nanococktail for imaging-guided photothermal therapy. Angew. Chem., Int. Ed., 2018, 10.1002/ange.201712550. (VIP)

3. Qingqing Miao, Kanyi Pu et al. Near-infrared fluorescent molecular probe for sensitive imaging of keloid. Angew. Chem., Int. Ed., 2018, 57,1256-1260.

4. Yuyan Jiang, Kanyi Pu et al. Dual-peak absorbing semiconducting copolymer nanoparticles for first and second near-infrared window photothermal therapy: a comparative study. Adv. Mater., 2018, 30, 1705980.

5. Xu Zhen, Kanyi Pu et al. Semiconducting photothermal nanoagonist for remote-controlled specific cancer therapy. Nano Lett., 2018, 18, 1498-1505.

6. Houjuan Zhu, Kanyi Pu et al. Oxygenic hybrid semiconducting nanoparticles for enhanced photodynamic therapy. Nano Lett., 2018, 10, 586-594.

7. Qingqing Miao, Kanyi Pu et al. Molecular afterglow imaging with bright, biodegradable polymer nanoparticles. Nat. Biotechnol., 2017, 35, 1102-1110.

8. Yan Lyu, Kanyi Pu et al. Dendronized semiconducting polymer as photothermal nanocarrier for remote activation of gene expression. Angew. Chem., Int. Ed., 2017, 129, 9283-9287.

9. Chen Xie, Kanyi Pu et al. Nanoparticle regrowth enhances photoacoustic signals of semiconducting macromolecular probe for in vivo imaging. Adv. Mater., 2017, 29, 1703693.

10. Xu Zhen, Kanyi Pu et al. Ultralong phosphorescence of water-soluble organic nanoparticles for in vivo afterglow imaging. Adv. Mater., 2017, 29, 1606665.

11. Jianjian Zhang, Kanyi Pu et al. Activatable photoacoustic nanoprobes for in vivo ratiometric imaging of peroxynitrite. Adv. Mater., 2017, 29, 1604764.

12. Yuyan Jiang, Kanyi Pu et al. Broadband absorbing semiconducting polymer nanoparticles for photoacoustic imaging in second near-infrared window. Nano Lett., 2017, 17, 4964-4969.

13. Yan Lyu, Kanyi Pu et al. Semiconducting polymer nanobioconjugates for targeted photothermal activation of neurons. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 9049-9052.

14. Qingqing Miao, Kanyi Pu et al. Semiconducting oligomer nanoparticles as an activatable photoacoustic probe with amplified brightness for in vivo imaging of pH. Adv. Mater., 2016, 28, 3662-3668.

15. Yan Lyu, Kanyi Pu et al. Intraparticle molecular orbital engineering of semiconducting polymer nanoparticles as amplified theranostics for in vivo photoacoustic imaging and photothermal therapy. ACS Nano, 2016, 10, 4472–4481.

文獻鏈接：Semiconducting Polymer Nanoenzymes with Photothermic Activity for?Enhanced Cancer Therapy. (Angew. Chem. Int. Ed. 2018, DOI: 10.1002/anie.201800511)

本文由生物組Jing供稿，論文第一作者李靜超修改，材料牛編輯整理。特別感謝浦侃裔(Pu Kanyi)老師的支持！

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