南洋理工大學Nat. Commun.: 自植入的雙層微米級藥物庫用于有效可控的藥物釋放

【引言】

眼部疾病?（青光眼、糖尿病視網膜病變、年齡相關性黃斑變性等）在全世界范圍內已經引起了嚴重的臨床問題。然而，由于存在多個結構障礙（例如角膜上皮和血液-視網膜屏障），有效地將藥物釋放入眼睛仍然面臨很大挑戰。使用系統性方法（直腸給藥或口服給藥）需要大量的劑量從而實現有效的局部藥物濃度，因此常常產生脫靶性全身副作用。并且，由于非常低的生物利用度（<5%可以被眼睛吸收）和快速的體內清除，高劑量重復性的藥物應用常常需要傳統的局部方法（例如眼藥水或眼藥膏），這將導致系統性副作用。此外，使用常規皮下注射針穿透表面屏障的眼內注射由于造成病人疼痛需要頻繁的臨床訪問，容易造成感染風險、出血甚至永久性的損傷而導致患者依存性差。因此，探索出具有良好病人順應性，可實現局部持久和有效的藥物釋放方法至關重要。

【成果簡介】

近日，南洋理工大學的陳鵬教授，徐臣杰教授和王小萌教授（共同通訊作者）在Nature?Communications?期刊上發表了題為“Self-implantable double-layered micro-drug-reservoirs for efficient and controlled ocular drug delivery”的文章，文中作者設計了一種柔性的聚合物眼部貼片，由一系列可生物降解和可分離的微針組成，用于局部高效和可控的眼部藥物釋放。微針可以穿透眼部屏障（角膜上皮和基質層），具有最小的侵襲性，可以自植入作為藥物庫用于可控的藥物釋放。雙層結構的微針允許快速和緩慢的雙相釋放動力學和多種藥物的包裝從而用于協同治療。體內實驗證明，與局部滴眼液和快速藥物釋放方法相比，這種眼部貼片在治療角膜新生血管方面具有卓效治療效果。

【圖文簡介】

圖一：眼部貼片用于眼部釋放藥物的示意圖

該眼部貼片是由一系列可自植入的微米級藥物庫組成。

圖二：聚合物眼部貼片的制備示意圖

?

該眼部貼片是由一系列針狀的雙層微米級藥物庫組成。

圖三：雙層微針的表征

?

?a，b）聚合物微針貼片的示意圖及SEM圖（外層是由交聯了的MeHA組成，內部是由?HA組成，比例尺是100 μm。

c-e）?共聚焦顯微鏡圖：c）負載有外層的Alexa Fluor: IgG(680)（紅色）和內部的IgG(488)（綠色）與免疫球蛋白G結合的雙層微針；d）只有外層Alexa Fluor: IgG(680)（紅色）的雙層微針；e）只有內部IgG(488)（綠色）的雙層微針。比例尺是100 μm。

f） 雙層微針在模擬眼淚和明膠水凝膠（37 °C）中的體外快速和緩慢的釋放曲線。?

g）IgG(680)?從不同微針中的體外釋放曲線。

h）HA微針, MeHA微針和雙層微針的機械壓縮試驗曲線圖。

圖四：雙層微針的雙相釋放圖。

??a）雙層微針在瓊脂糖凝膠中的釋放示意圖。

?b）雙層微針在瓊脂糖凝膠中不同時間 （3?min-6 h）的光學和熒光圖像。比例尺是200 μm。

圖五：雙層微針在豬的角膜中的研究

?a，b）角膜在插針之前和之后的亮場圖像。比例尺是2 mm。

c，d）角膜在插針之前和之后移除掉支撐部分的橫截面亮場圖像。比例尺是200 μm。

e）角膜的蘇木精伊紅染色區域，其中的空穴是由于雙層微針的插入。比例尺是100 μm。

f）雙層微針插入角膜的平均插入力。

g-i）雙層微針嵌入角膜的共聚焦顯微鏡圖。比例尺是100 μm。

j）完全水合的雙層微針，角膜和房水的透射率。

圖六：自移植的雙層微針的體內研究

?a)應用在小鼠眼睛中心區域的雙層微針貼片。

b)插入之前和之后的貼片亮場圖像。比例尺是200 μm。

c)插微針之前和之后的眼部體內成像。

d-e）微針貼片在立即插針以后和插針3天后的亮場圖像。

f）小鼠眼睛角膜在應用微針貼片后不同天數的組織變化。比例尺是100 μm。

g-i）應用雙層微針后在不同天數的小鼠體重，食物攝入和疼痛評估。

j-k）IgG在不同實施方法下小鼠的不同器官體內分布。

圖七：雙層微針貼片改善了抗-VEGF的治療效率

?

a）不同方法處理以后的小鼠眼睛圖像。在用堿燒傷小鼠眼睛兩天后用不同方法治療，在第7天檢查。比例尺是500 μm。

b）小鼠角膜新生血管的定量結果。

圖八：雙層微針貼片的協同治療

?

a）不同方法處理以后的小鼠眼睛圖像。在用堿燒傷小鼠眼睛兩天后用不同方法治療，在第7天檢查。比例尺是500 μm。

b）小鼠角膜新生血管的定量結果。

圖九：雙層微針貼片的協同治療的發炎性評估

a）用特定巨噬細胞標志物-F4/80表面抗原（綠色）對角膜進行免疫組織化學染色。比例尺是50 μm。

b）定量分析巨噬細胞聚集。

c-f）收集的不同處理以后的小鼠眼淚膜中的細胞因子濃度。

【小結】

本文作者制備了一種眼部貼片，其具有微米級藥物庫，并可自植入眼部表面組織從而用于可控的藥物釋放。通過在眼的表面輕柔且短暫的拇指按壓可以容易地應用柔性貼片，這與佩戴隱形眼鏡一樣容易。由于微米級藥物庫包含有多個區室，它們允許以雙相動力學釋放相同的藥物或者按順序釋放不同的藥物用于協同治療。與常規局部滴眼液-需要反復進行大劑量滴注并常伴有全身性副作用，以及臨床使用的具有疼痛且危險的眼內注射相比，作者所制備的眼部貼片為患者提供了一種便利且有效的在家治療眼部疾病的方法。

文獻鏈接：

Self-implantable double-layered micro-drug-reservoirs for efficient and controlled ocular drug delivery (Nat. Commun. 2018,)

本文由作者團隊供稿，材料人編輯部編輯。

投稿以及內容合作可加編輯微信：cailiaorenvip。

歡迎大家到材料人宣傳科技成果并對文獻進行深入解讀，投稿郵箱tougao@cailiaoren.com。