暨南大學陳填烽NPG Asia?Materials：設計合成仿生納米藥物通過調控腫瘤相關巨噬細胞實現腫瘤多模態聯合治療

【前言】

利用腫瘤細胞和正常細胞膜受體表達的差異性，將靶向分子橋聯在納米粒子的表面，使其通過抗原/抗體介導的主動靶向作用識別腫瘤細胞，是設計腫瘤靶向納米藥物的主要策略。但在實際運用中，常出現靶向不足或難以穿透深部腫瘤的問題。現代納米醫學將納米技術與生物醫學相互融合，在腫瘤診斷和治療方面擁有廣闊的應用前景。腫瘤細胞表面高表達腫瘤黏附分子，可通過定向黏附遠端腫瘤細胞或細胞外基質實現對腫瘤組織的錨定與遷移。腫瘤細胞膜擁有全套腫瘤細胞黏附分子，因此無需對載體進行任何化學修飾，消除了納米載藥體系在體內循環中發生靶向效率不足或脫靶的隱患。因此，基于腫瘤細胞黏附遷移的特點對納米材料進行靶向設計可提高其對腫瘤組織的整體靶向作用。

【成果簡介】

暨南大學陳填烽教授課題組一直致力于靶向納米藥物的化學設計及其在腫瘤診療中的應用及機理研究，相繼在Angew Chem Int Edit, ACS Nano, Advanced Functional Materials, Biomaterials等本領域重要期刊上發表研究論文超過200篇。其中，28篇論文被 Advanced Functional Materials及Journal of Materials Chemistry B 等雜志當做封面文章發表。近日，該課題組與蘇州大學劉莊教授合作，開發了一種腫瘤細胞膜仿生納米載藥體系，通過放療、光熱治療及化療的聯合作用促使腫瘤相關巨噬細胞向抗腫瘤巨噬細胞表型轉化，實現了高效低毒的體內抗腫瘤效果。此項研究成果以題為“Bioinspired Tumor-homing Nanosystem for Precise Cancer Therapy by Reprogramming Tumor-associated Macrophages”發表在Nature出版社旗下納米領域重要期刊NPG Asia?Materials?(IF_2015-2017,?8.379)上，并被當做Featured?Article進行亮點報道。本文第一作者為：黃妍瑜博士。

上述研究工作得到了國家萬人計劃青年拔尖人才項目、國家高技術研究發展計劃（863計劃）項目、國家自然科學基金、廣東省自然科學杰出青年基金及中國博士后基金等項目的資助。

【圖文導讀】

圖1、

(a) CCM/IDINPs的合成示意圖。

(b) SPIO、SPIO@DOX、IDINPs、CCM和CCM/IDINPs 的透射電鏡圖。

(c) CCM/IDINPs 的暗場透射電鏡圖片。

(d) CCM/IDINPs被0.5、0.75和1.0 W/cm²?近紅外光分別照射1200秒的溫度變化曲線。

?(e) ICG被0.5、0.75和1.0 W/cm²近紅外光分別照射1200秒的溫度變化曲線。

(f) CCM/IDINPs和ICG 經1.0 W/cm²近紅外光照射不同時間后的光熱圖。

(g) CCM/IDINPs和ICG 分別被1.0 W /cm²近紅外光照射-停止照射10個循環后的溫度變化。

(h) CCM/IDINPs、IDINPs和SPIO的T₂加權像。

(i) CCM/IDINPs、IDINPs和SPIO的T₂加權弛豫率曲線。

圖2、

（a）MUC-1和Galectin-3在RBCs、MG-63和K562細胞的表達情況。

（b）MUC-1和Galectin-3在IDINPs、K562裂解液、K562細胞膜和CCM/IDINPs的表達情況.

（c）CCM/IDINPs聯合近紅外光和X射線對MG-63細胞的毒性作用。

（d）ICG和CCM/IDINPs在MG-63細胞中被808 nm近紅外光照射后的光熱圖片。

（e）MG-63細胞對SPIO、IDINPs和CCM/IDINPs的藥物攝取率。

（f）7細胞對SPIO、IDINPs和CCM/IDINPs的藥物攝取率。

（g）CCM/IDINPs與近紅外光和X射線聯合作用對MG-63細胞周期的影響。

圖3、

（a）CCM/IDINPs經近紅外光和X射線照射后逐步釋放藥物的示意圖。

（b）近紅外光和X射線照射后CCM/IDINPs在腫瘤細胞內釋放藥物的透射電鏡圖。

（c）CCM/IDINPs 經近紅外光和X射線照射后逐級釋放阿霉素的曲線圖。

（d）CCM/IDINPs在MG-63細胞內的定位情況。

圖4、

(a) CCM/IDINPs在PBS、DMEM和人血漿的粒度變化。

(b) DOX、IDINPs和CCM/IDINPs尾靜脈注射大鼠后阿霉素的血藥濃度變化。

(c) ICG、IDINPs和CCM/IDINPs尾靜脈注射大鼠后ICG的血藥濃度變化。?

(d) SPIO、IDINPs和CCM/IDINPs在腫瘤區域的T₂加權成像。

(e) SPIO、IDINPs和CCM/IDINPs 的橫向弛豫率百分比變化。

(f) ICG、IDINPs和CCM/IDINPs在荷瘤裸鼠體內的近紅外光成像。?

(g) 尾靜脈注射ICG, IDINPs和CCM/IDINPs后裸鼠心、肝、脾、肺、腎的離體近紅外熒光照片。

(h) ICG、IDINPs和CCM/IDINPs在體內主要臟器及腫瘤部位的含量。?

圖5、

（a）經近紅外光照射后，不同處理組腫瘤部位的光熱照片。

（b）經近紅外光照射后，不同處理組腫瘤部位的溫度變化。

（c）不同處理組的裸鼠腫瘤生長曲線。

（d）不同處理組的裸鼠腫瘤重量。

（e）CCM/IDINPs在裸鼠心、肝、脾、肺、腎的分布。

（f）IDINPs在裸鼠心、肝、脾、肺、腎的分布。

（g）裸鼠腫瘤部位T₂加權圖像、

（h）標準ADC和

（i） slow ADC值

（j）不同處理組的裸鼠腫瘤組織切片。

（k） 不同處理組的裸鼠肺部組織切片。

圖6、

(a) 不同處理組中HIF1-α、Hsp 70和TNF-α在免疫組織化學水平上的表達。

(b) 不同處理組對腫瘤區域巨噬細胞表型的影響。

(c) 不同處理組中CD206標記的M2巨噬細胞和iNOS標記的M1巨噬細胞的比例變化。

(d) 不同處理組中腫瘤區域M1/M2的比值變化。

(e) CCM/IDINPs與近紅外光、X射線聯合治療扭轉腫瘤相關巨噬細胞極性的機制示意圖。

【總結】

在這項工作中，作者通過選取白血病細胞膜為天然腫瘤靶向載體，包覆裝載了核磁共振造影劑、光熱響應介質和化療藥物的納米粒子，得到兼具腫瘤診斷與治療效果的靶向性仿生納米載藥體系。由于細胞膜表面保留了完整的癌癥粘附分子和表面抗原，因此賦予了納米體系優異的腫瘤歸巢能力和生物相容性。在核磁共振成像-近紅外熒光成像技術的指導下，該仿生納米載藥體系能高效積聚在腫瘤區域，并聯合放療、熱療及化療協同提高納米體系對腫瘤生長的抑制作用，而不會引起機體毒副作用。有趣的是，聯合治療還有效改善了腫瘤部位的缺氧情況，并促使腫瘤相關巨噬細胞重新極化為抗腫瘤的M1型巨噬細胞。這項工作為仿生納米載藥體系對癌癥的精確診斷和治療提供了有效策略。

文獻鏈接：Yanyu Huang, Chaoming Mei, Yiqiao Tian, Tianqi Nie, Zhuang Liu*, Tianfeng Chen*. Bioinspired Tumor-homing Nanosystem for Precise Cancer Therapy by Reprogramming Tumor-associated Macrophages (NPG Asia Mater. 2018, 10, 1002–1015. DOI: 10.1038/s41427-018-0091-9).

本文由暨南大學陳填烽教授課題組供稿，材料人編輯部編輯。

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