抗癌功臣：梳理葉綠素家族的八種光敏劑

光動力療法(photodynamic therapy，簡寫為 PDT)是通過光動力作用處理癌癥的一種新的治療模式。其基本運作過程是利用光敏劑(抗癌藥物)和光的共同作用而形成細胞毒素，并對病變細胞(癌細胞)或者其他病變組織實施殺滅。當健康和病變組織上的藥物集聚到合適濃度時，人為調節特定波長的光對相應的組織區域進行照射，經光激發的 PDT 藥物(一般是具有光敏活性的化合物)引發光毒效應。有效的PDT治療過程必須具備3個要素，即光敏劑、光、氧氣。[1]

其中作為不可或缺的一環的光敏劑發展至今已有三代。

第一代光敏劑：發展于二十世紀70年代和80年代早期，主要為卟啉類混合物；

第二代光敏劑：指二十世紀80年代后期開發的具有不同結構類型的卟啉衍生物單體和相關合成化合物；

第三代光敏劑：將光敏劑與單克隆抗體或其他小的生物活性分子如類固醇、類脂、肽、核苷和核苷酸連接，以得到具有靶向功能的光敏劑。[2]

本文就葉綠素相關的光敏劑及其在抗腫瘤納米材料中的應用做一個整理。

1、mTHPC

mTHPC(商品名為Foscan)，作為第二代光敏劑展現出了多種光動力治療方面的優良特性，在歐洲及日本已被用于治療頭頸癌。這種光敏劑在生理pH條件下是一種疏水的帶中性電荷的分子，可穿透7mm的深度，在652nm處被激發以發揮光動力治療的效果。

圖為mTHPC結構式

Fabrice P. Navarro等[3]制備了mTHPC固體脂質體用于光動力治療，并證明它具有良好的穩定性和重現性，以及較小的粒徑分布。此外還評價了它的光物理、物理化學性質、光譜吸收、單線態氧、膠體穩定性、粒徑以及電位。并選用了MCF-7細胞來評價該納米粒的光毒性，最終證明mTHPC固體脂質體是一種很有前途的藥物遞送系統。

闡述LNP不同組成的示意圖，mTHPC位于脂質體的中部。

2、葉綠素-a(Chl-a)

天然存在的Chl-a作為光敏劑具有如下優勢：組成單一且穩定，單線態氧產率及轉化效率高。但由于葉綠素-a水溶性不好并且容易團聚，導致它的使用受到限制。

為了改善Chl-a的水溶性，Paola Semeraro[4]等在Chl-a的外邊修飾上經過不同改造的環糊精，分別為2-HP-trin (2-HP-β-CD)，2-Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin (2-HP-γ-CD)，?Heptakis(2,6-di-o-methyl)-β-cyclodextrin(DIMEB)?和Heptakis(2,3,6-tri-o-methyl)-β-cyclodextrin (TRIMEB)，最終通過一系列體外評估證明Chl a/2-HP-β-CD超分子復合物有望成為一個有潛力的光動力治療劑。

3、p-bromo-phenylhydrazone-methyl pyropheophorbide-a (BPMppa)

作為葉綠素-a的衍生物，BPMppa具有長吸收（683nm）以及較大摩爾消光系數（7.03×10⁴?M^-1cm^-1）等優點，因此更為適合用于深層癌癥的治療。Hongyue Zhang[5]等利用π-π堆疊將它與石墨烯共組裝。實驗證明，組裝后的化合物（G-BPMppa）在水、PBS以及培養基中的溶解性及分散性良好。此外DMF環境下的單線態氧產率也較單獨的BPMppa有所提升，細胞實驗也證明了G-BPMppa顯著提高了BPMppa的PDT效應。

4、脫鎂葉綠酸 a（Pheophorbide A）

脫鎂葉綠酸a是由葉綠素分子脫去鎂離子后進一步水解而形成的化合物，在600~700nm和400~500nm處均有較強的吸收光譜，且在Q-band的吸收較其他卟啉更高，使得其在采用更長波長的激光照射光敏劑中占有優勢。研究表明，脫鎂葉綠酸a的激發波長和發射波長分別為665和675nm，由于其較高的腫瘤選擇性攝入、較強的光敏化氧化特性和較低毒性而被用于腫瘤的熒光定位和光敏治療。Xiangdong Xue[6]等通過腙鍵連接脫鎂葉綠酸a和阿霉素，再通過自組裝構建Pa-Hyd-DOX（PhD）納米粒，實現光動力、光熱以及化療的聯合治療。

5、二氫卟吩e6 (Chlorin e6，Ce6)

Ce6通常可由脫鎂葉綠酸 a 合成而得，是一種良好的光敏劑，生物活性與脫鎂葉綠酸 a 相近。Ce6產生單線態氧的效率很高，因為適合開發用于腫瘤的光動力治療。但同迄今為止的大部分光敏劑一樣，Ce6表現為疏水性，并在溶液中容易聚集，因此在實際應用中有一定困難。為此，Jingping Wei[7]等構建了Pd@Pt-PEG-Ce6納米粒，保護光敏劑之余又增強了它的光動力效果。

6、焦脫鎂葉綠酸-a（Pyropheophorbide A，Ppa）

焦脫鎂葉綠素-a是天然產物葉綠素a通過脫甲氧羰基、去植物醇、去Mg后的產物。該類物質具有光敏性，在一定波長的光激發下能產生具有細胞毒性的活性氧，且對腫瘤細胞具有一定選擇性，因此可作為光動力治療藥物或其前體藥物。Souad Adriouach, MS[8]等通過修飾PEG的鯊烯（SQ-PEG）自組裝包載Ppa得到SQ-PEG：Ppa納米粒，實現診療一體化。

7、焦脫鎂葉綠酸a己醚（HPPH）

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抗腫瘤光敏劑 HPPH 屬于第二代光敏劑，其基本結構為二氫卟吩類化合物。美國 Roswell Park 腫瘤研究所的研究人員從綠色植物中提取、純化，半合成了一系列的二氫卟吩類化合物，通過檢測這些化合物的光譜學特性、光毒性、暗毒性，進行體外抑癌試驗以及構效關系的研究以后，篩選出結構單一、長激發波長、暗毒性小的二氫卟吩衍生物 HPPH 作為 PDT 光敏劑。HPPH 具有良好的光動力活性，理想的作用光譜以及準確的靶向性，對腫瘤組織的穿透率高，臨床用于肺癌、食管癌、頭面頸癌、膀胱癌、胃癌等多種實體腫瘤的治療;與第一代相應的光敏劑相比，其光毒性明顯降低，基本不需要避光，用量小，使用方便，是一種極富市場潛力的 PDT 治療癌癥用光敏劑。Fuwu Zhang[9]等構建了CPT-ss-HPPH自組裝納米粒，聯合化療及光動力治療，具有谷胱甘肽敏感特性以及光動力效應。

8、單-天冬酰胺基二氫卟吩-e6（N-aspartyl chlorin e6，NPe6）

NPe6 也是由葉綠素-a 衍生而成，由于在 17-位尾端存在著天冬酰胺殘基，NPe6 顯示出良好的親水性。NPe6 在 664nm 處顯示出很強的吸收，其摩爾吸光系數為4×10⁴?L·mol^－1·cm^－1。NPe6 的Ⅰ期臨床試驗通過了所有的安全性和耐受性等方面的測試，在用藥24～48 小時后，可以觀察到腫瘤細胞壞死。在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中，NPe6 對肺癌、肝癌、皮膚癌和擴散性腫瘤的治療效果都令人振奮。另外，由于 NPe6 在體內代謝過程很快，對人體的正常組織的損傷較少。因此，NPe6 是一種非常有應用前景的光動力抗腫瘤藥物。Taichiro?IshizumiMD[10]等在NPe6中加入金元子，構建出新型光敏劑Au-NPe6。金原子在Au-NPe6中起到x射線攔截器的作用，可以探測到深度定位的腫瘤。

近年來，人們把光動力療法的研究集中在第二代光敏劑，使PDT的研究進入到一個嶄新的階段，許多用于治療多種適應癥的不同類型的光敏劑正處于Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗階段，相信在不遠的將來，光動力療法將會成為放療、化療和手術之外的第四種治療惡性腫瘤的重要手段。

參考文獻：

[1] 王進軍, 鄔旭然. 光動力療法所用葉綠素類光敏劑的研究進展. 大學化學 2012;27:42.

[2] Allison RR, Downie GH, Cuenca R, Hu XH, Childs CJH, Sibata CH. Photosensitizers in clinical PDT. Photodiagnosis Photodyn Ther 2004;1:27.

[3] Navarro FP, Creusat G, Frochot C, Moussaron A, Verhille M, Vanderesse R, et al. Preparation and characterization of mTHPC-loaded solid lipid nanoparticles for photodynamic therapy. J Photochem Photobiol B-Biol 2014;130:161.

[4] Semeraro P, Chimienti G, Altamura E, Fini P, Rizzi V, Cosma P. Chlorophyll a in cyclodextrin supramolecular complexes as a natural photosensitizer for photodynamic therapy (PDT) applications. Mater Sci Eng C-Mater Biol Appl 2018;85:47.

[5] Zhang HY, Cheng JJ, Li WT, Tan GH, Wang ZQ, Jin YX. Facile synthesis of a highly water-soluble graphene conjugated chlorophyll-a photosensitizer composite for improved photodynamic therapy in vitro. New J Chem 2017;41:10069.

[6] Xue XD, Huang Y, Bo RN, Jia B, Wu H, Yuan Y, et al. Trojan Horse nanotheranostics with dual transformability and multifunctionality for highly effective cancer treatment. Nat Commun 2018;9:15.

[7] Wei J, Li J, Sun D, Li Q, Ma J, Chen X, et al. A Novel Theranostic Nanoplatform Based on Pd@Pt-PEG-Ce6 for Enhanced Photodynamic Therapy by Modulating Tumor Hypoxia Microenvironment. Advanced Functional Materials 2018:1706310.

[8] Adriouach S, Vorobiev V, Trefalt G, Allemann E, Lange N, Babic A. Squalene-PEG: Pyropheophorbide-a nanoconstructs for tumor theranostics. Nanomedicine : nanotechnology, biology, and medicine 2018.

[9] Zhang FW, Ni QQ, Jacobson O, Cheng SY, Liao A, Wang ZT, et al. Polymeric Nanoparticles with a Glutathione-Sensitive Heterodimeric Multifunctional Prodrug for In Vivo Drug Monitoring and Synergistic Cancer Therapy. Angew Chem-Int Edit 2018;57:7066.

[10] Ishizumi T, Aizawa K, Tsuchida T, Okunaka T, Kato H. Spectrometric characteristics and tumor-affinity of a novel photosensitizer: mono- l -aspartyl aurochlorin e6 (Au-NPe6). Photodiagnosis Photodyn Ther 2004;1.

本文由材料人科技顧問小橙子供稿，材料人編輯部編輯。

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