梳理：Science、Nature等頂級雜志綜述帶你了解6種癌癥治療方式——你知道它們青睞的納米材料有哪些嗎？

【引語】

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1前言

在很多人意識下，癌癥（惡性腫瘤）是惡魔和死亡的代名詞，很多人談癌生變，避之不及。然而，癌癥并沒有我們想象的那么可怕，隨著醫學技術的發展，很多先進的治療技術應運而生，給患者帶來了新的曙光。除了我們在醫院常見的手術切除方式外，還有化療，放療，光熱治療，光動力治療，基因治療，免疫治療等等，這些技術有些已經開始試運用于臨床，同時也仍在不斷研究與改善之中。近年來，我們仍然可以在各大頂級期刊上見到它們的身影，那么，你真的了解這些治療方式嗎?它們各有什么利與弊？又有哪些納米生物抗癌材料是現在的研究熱門？想要了解癌癥治療的最新進展，下面這些頂級期刊綜述少不了你的細細品味。

2 治療方式

2.1 化療（Chemotherapy）

治療原理：利用化學藥物治療惡性腫瘤，以靜脈注射、口服或其他形式將化療藥物進入體內殺滅腫瘤。

利弊分析：適合用于全身性的腫瘤，比如血液性腫瘤。但是副作用很多，比如抗癌藥物的毒性、癌癥細胞對藥物的抗性等等會大大降低藥效，并且引起病人惡心，食欲不振等全身性的副作用。

常用納米材料——藥物納米載體

由于化療藥物缺乏靶向性，殺死腫瘤細胞的同時容易傷害正常組織。近年來不同的納米載體材料得到很好的發展，它們能夠裝載化療藥物將其安全準確地運輸到病變部位，再通過某種方式將藥物釋放出來，減少化療藥物的損失，也能夠保護正常組織。下面這篇綜述由巴黎蘇德大學的Patrick Couvreur教授課題組發表于Nature Materials，谷歌引用次數已達2500多，討論了納米級刺激響應的藥物載體，這些藥物載體能夠通過響應特定刺激——無論是外源性（溫度，磁場，超聲強度，光或電脈沖變化）還是內源性（pH，酶濃度或氧化還原梯度的變化）刺激——控制藥物生物分布^[1]。

這篇綜述雖然發表年份比較早，但里面介紹的納米生物材料至今還被很多學者研究引用，非常經典，仍然值得學習。主要提到的材料有以下幾種：

熱敏性材料——脂質體或聚合物膠束納米顆粒（通常是聚（N-異丙基丙烯酰胺），PNIPAM）

磁響應材料——核-殼納米顆粒（比如由涂覆有二氧化硅或聚合物的磁鐵礦（Fe₃O₄）制成的磁芯），磁性脂質體（包封在脂質體中的Fe₃O₄或磁赤鐵礦（Fe₂O₃）納米晶體）和多孔金屬納米膠囊

超聲響應材料——全氟化碳類納米乳劑

光敏性材料——Au-Ag，金納米棒，偶氮苯和鄰硝基芐基衍生物

電響應材料——基于聚吡咯的納米顆粒，多壁碳納米管，β-環糊精和二茂鐵組成的主客體，無機金納米粒子，卵磷脂-牛磺膽酸鹽膠束

pH響應材料——殼聚糖，聚（甲基丙烯酸）基共聚物，聚-L-賴氨酸，聚（β-氨基酯），聚組氨酸或聚（γ-芐基-1-谷氨酸）

氧化還原響應性材料——含有二硫鍵的物質，聚（二硫化胺），含二硫化物的聚（酰氨基胺）

酶響應材料——可被基質金屬蛋白酶切割的短肽序列，脂肪酶敏感納米凝膠

圖?1在超聲條件下，含有全氟化碳（PFC）的納米乳液的藥物遞送。遞送機制涉及在超聲作用下的液滴到氣泡的轉變，導致藥物從氣泡轉移到鄰近細胞^[1]。

2.2 放療（Radiotherapy）

治療原理：即放射性治療，用各種不同能量的射線（X線、γ線、電子線）照射腫瘤，從而抑制、殺滅癌細胞的一種治療方法。

利弊分析：局部性治療方法，可以輔助手術治療，提高效果，與化療一樣存在著“敵我不分”的問題，即癌細胞和正常細胞一起被殺死，也存在有效劑量和中毒劑量非常接近，有比較大的毒副作用等不足之處。

常用納米材料——放療增敏劑及其載體

含有高Z元素以吸收輻射射線（例如X射線）的納米材料可以充當放射增敏劑以在腫瘤內沉積輻射能量并促進治療功效。納米載體能夠將治療放射性同位素遞送到腫瘤部位或用于協同化療-放療法的化療藥物中。下面這篇綜述由蘇州大學劉莊教授課題組發表在Advanced Materials上，總結了納米醫學在癌癥放療中的應用，并特別關注了一些用于增強癌癥放療效果的先進材料的最新進展^[2]。主要提到的材料有以下幾種：

?納米材料本身作為放射增敏劑——金納米顆粒（Z=79），稀土納米顆粒（Z=57-71，如釓，Z=64），半導體顆粒（如鉍元素，Z=83），氧化鐵納米顆粒，TiO₂納米粒子/納米管和硅納米粒子

納米材料作為放射性同位素（α，β和俄歇粒子發射體）載體——有機和聚合物納米材料（如聚乙二醇化脂質體、殼聚糖、聚多巴胺），無機納米材料（比如介孔二氧化硅、石墨烯、二硫化鎢）

圖?2 用于放射增敏的Au納米團簇。

（a）超小型Au納米團簇（Au_10-12（SG）_10-12）的結構示意圖。（b）Au納米團簇在注射入小鼠體內24小時和23天后的生物分布。SUV定義為（Au/組織樣品的重量）/（注入動物的Au的重量/總體重）的重量。（c）小鼠的腫瘤生長曲線表明Au納米團簇可以在電離輻射下有效地增加腫瘤的放射治療反應^[2]。

相比較化療和放療這兩種傳統的治療方式而言，下面介紹的幾種治療方式則為近年來出現的新型癌癥治療方式。

2.3 光熱治療（Photothermal therapy）

治療原理：利用具有較高光熱轉換效率的材料，將其注射入人體內部，利用靶向性識別技術將光熱劑聚集在腫瘤組織附近，并在外部光源（一般是近紅外光）的照射下將光能轉化為熱能來殺死癌細胞（一般溫度迅速升高到48℃以上，幾分鐘內即可殺死細胞）。

利弊分析：光熱治療過程產生的副作用較小，全身系統毒性低，不會對正常組織造成損傷，具有很大的臨床應用潛力。不過近紅外光的組織滲透能力畢竟有限，對于深層組織處的腫瘤難以造成致命傷害。光熱劑在人體內流通情況也并沒有完全搞清楚，也沒有進行長期的實驗觀察，對于其潛在毒性還得繼續摸索。

常用納米材料——光熱治療試劑

一般具有較好的光熱轉換特性的材料便可嘗試用于腫瘤的光熱治療，我們稱之為光熱治療試劑，同時自然也需符合毒性小，生物相容性好的特點才算是比較滿意的納米生物材料。下面這篇綜述由北京大學戴志飛教授課題組和美國國立衛生研究院陳小元教授課題組發表在Chemical Society Reviews上，總結了不同類型的光熱治療試劑和提高光熱轉換效率的策略，同時還結合其他療法討論了聯合治療的實例，介紹了光聲成像在癌癥相關研究中的應用，最后提出對光熱治療和光聲成像對抗癌癥的前景和挑戰^?[3]。主要提到的材料有以下幾種：

無機材料——貴金屬材料，金屬硫化物，碳納米材料（如石墨烯和碳納米管）和其他二維（2D）材料（如黑磷納米片、氮化硼和石墨化碳氮化物）

有機材料——有機小分子和半導體聚合物納米粒子

圖?3?納米光熱轉換材料的分類^[3]。

2.4 光動力治療（Photodynamic therapy）

治療原理：與光熱治療類似，也是用特定波長照射腫瘤部位，使選擇性聚集在腫瘤組織的光敏劑活化，引發光化學反應破壞腫瘤。只不過光熱治療是利用光生熱殺死細胞，而光動力治療利用光誘導生成活性氧和單線態氧殺死細胞。單線態氧與活性氧都具有細胞毒性作用，尤其單線態氧是光動力作用誘導腫瘤壞死的主要損傷形式，它能破壞癌瘤中的微血管，造成局部缺血和細胞死亡，數日后該部位組織將壞死脫落，從而達到局部治癌的目的。

利弊分析：與傳統腫瘤療法相比，光動力治療的優勢在于能夠精確進行有效的治療，這種療法的副作用也很小。但它也存在兩個頭疼的問題。一般來說，光敏劑、光源以及組織氧是光動力治療最重要的組成部分。但由于腫瘤部位的乏氧性和激發光對組織的穿透限制不利于光動力治療的有效實施。

常用納米材料——光敏劑

除了以上兩個問題需要解決之外，光敏劑的選擇也在不斷完善與進步之中。理想的光敏劑材料應該具有高效的單重態-三重態系間傳遞能力、極低的非光照毒性、對正常組織的光毒破壞最小化以及在長波范圍的最大化吸收能力等特點。哈佛大學醫學院拉凱什·K·賈因（Rakesh K. Jain）院士等人于2003年發表在Nature Reviews Cancer上的一篇綜述詳細介紹了光動力治療的抗癌作用機理、光敏劑的發展以及一些具體的光敏劑應用到臨床的案例，至今谷歌引用次數已達3800多，也是一篇值得深度研究的經典之作^[4]。之后，針對光動力治療的激發光對組織的穿透限制這個不足點，美國國立衛生研究院陳小元教授和深圳大學醫學部生物醫學工程學院黃鵬特聘教授在Chemical Society Reviews上發表了一篇綜述指出了深層光動力治療的概念，介紹了直接和間接兩種方式激發的深層光動力治療^[5]。?????

直接激發方式即在近紅外波長范圍（700nm-1100nm）擁有最大吸收的光敏劑被近紅外光直接激發用于深層光動力治療。這樣的光敏劑包括有機染料（吲哚菁綠，萘氰胺、環戊酸鹽、妥卡德、卟啉類化合物等等）和無機材料（金納米棒，W₁₈O₄₉納米線等等）。目前直接激發技術也存在著活性氧產率過低以及高功率激光輻照容易造成熱損傷等缺點。

間接激發方式即整合納米顆粒和光敏劑合成一系列的多功能納米復合材料用于由近紅外光、X射線或者自發發光間接激發的深層光動力治療。

對于近紅外激發來說，目前包括有機染料（比如異硫氰酸熒光素）、無機光敏劑（比如CdSe/CdS/ZnS量子點）以及上轉換納米顆粒（比如鑭系摻雜的上轉換納米顆粒）等光轉換材料已經被用于將近紅外光轉換成紫外-可見光以便激發光敏劑，這是基于熒光共振能量轉移（FRET）原理。

對于X射線激發來說，主要有閃爍納米顆粒（比如Tb₂O₃）以及余輝發光納米顆粒（比如ZnS:Cu,Co 納米顆粒），可用于X射線到光敏劑的能量轉移。

此外，不同于前兩種激發是外部激發，一些自發發光材料（比如放射性核素¹⁸F或⁶⁴Cu）能夠實現生物發光、化學發光或者切倫科夫發光的持續發射，從而激發光敏劑。這一手段可以克服激發光源的組織穿透限制并且可能實現長期治療作用。

圖?4

（A）傳統光動力治療與深層光動力治療的比較。（B）直接激發與基于熒光共振能量轉移的間接激發的深層光動力治療的比較^[5]。

2.5 基因治療（Gene therapy）

治療原理：將外源正常基因導入靶細胞，以糾正或補償缺陷/異常基因引起的疾病，以達到治療目的。

利弊分析：基因療法是一種能夠治療許多基因相關疾病的治療方法。基因療法用于腫瘤治療的臨床研究，占腫瘤臨床試驗總數的65%左右。這種方法不用吃藥，有效、無毒和好的耐受性給很多病人帶來福音，不會像放、化療那樣對病人有很多附加傷害和不良反應。但這種方法仍然存在一些問題，比如安全問題，因為引入的是外源基因，可能引起細胞基因突變等狀況，導致嚴重的免疫反應，而且外源基因在體內難以長期穩定表達，用于高血壓、糖尿病等多基因和多因素所造成的疾病時，復雜性則大大增加。

常用納米材料——基因納米載體

基因是指具有遺傳效應的DNA片段。將基因導入細胞的材料即為基因載體，它可以把目的基因送入靶細胞內，然后將目的基因釋放出來，有的目的基因還可以整合到細胞核中，從而發揮目的基因的治療功能。根據來源我們可以將基因載體主要分為病毒載體和非病毒載體兩種。

病毒載體：國立衛生研究院心肺血液研究所（NHLBI）血液學分部的Cynthia E. Dunbar教授等人最近在Science上發表了一篇綜述，回顧了目前基因療法領域的開創性工作，描述了在該領域內發揮重要作用的基因編輯技術，并討論了基因療法應用于臨床時面臨的實際挑戰^[6]。這篇文章主要討論了一些病毒載體比如逆轉錄病毒和腺相關病毒用于基因治療的例子，內容非常有趣，雖然偏生物，但作為熱愛交叉學科的你們，我覺得還是有必要推薦出來。當然，對于偏向于材料化學領域的科研工作者，可能你會對第2種載體——非病毒載體更感興趣。

非病毒載體：與病毒載體相比具有成本低、制備簡單、便于大規模生產、安全性高等優點，但也存在轉染效率不明顯、非特異性靶向較高等缺點，因此非病毒載體進入臨床治療還需要做更深入的研究與改進。新加坡南洋理工大學Ken-Tye Yong教授課題組最近在Coordination Chemistry Reviews上發表了一篇綜述，重點介紹各種非病毒多功能納米粒子，如脂質體納米粒子，量子點，碳納米管，磁性納米粒子，二氧化硅納米粒子和聚合物基納米粒子在不同基因傳遞策略中的明確作用，即：圖像引導基因傳遞，光學跟蹤和光學激活基因治療，組合基因治療，并提出他們跨越生物屏障的熟練程度。此外，這篇文章還強調了多功能納米粒子作為有效納米載體在傳染病，癌癥和腦功能障礙疾病的基因治療中的應用以及討論了這些多功能納米粒子的體外和體內毒性評估^[7]。

圖?5由金納米棒-小干擾RNA納米復合材料介導的小干擾RNA轉染和白細胞介素-8基因敲除的示意圖^[7]。

2.6 免疫治療（Immunotherapy）

治療原理：針對機體低下或亢進的免疫狀態，人為地增強或抑制機體的免疫功能以達到治療疾病目的。

利弊分析：腫瘤的免疫治療旨在激活人體免疫系統，依靠自身免疫機能殺滅癌細胞和腫瘤組織。免疫治療與傳統治療方式相比具有反應快，副作用小，療效持久的顯著優勢。但也存在一些不足之處，比如機體免疫反應極快，故腫瘤免疫反應強度需要得到很好的控制。?

常用納米材料——阻斷劑納米載體

免疫治療最常用的方法是免疫檢查點阻斷療法。通俗點來說就是，人體的免疫系統沒辦法準確識別出腫瘤細胞這個“殺人犯”，是因為腫瘤細胞善于把自己偽裝成正常細胞的樣子躲過了免疫系統的檢查，這樣免疫系統就無法啟動消滅程序。而免疫檢查點阻斷療法就是看穿了腫瘤細胞的把戲，阻斷了免疫系統的檢查點，這樣免疫系統無需再檢查直接啟動消滅程序殺死腫瘤細胞。而對于檢查點，目前研究最多的便是PD-1和CTLA-4。阻斷方法便是選擇合適的靶向這些檢查點的單克隆抗體（即阻斷劑）來阻斷T細胞的檢查。想要了解具體的阻斷免疫檢查點的機理以及相關臨床案例可以看看加利福尼亞大學洛杉磯分校的醫學教授Antoni Ribas這篇最近發表在Science雜志上的綜述，總結了通過阻斷免疫檢查點CTLA-4和PD-1進行腫瘤治療的相關研究^[8]。

重點來了，這些單克隆抗體又是如何進入人體內呢？——便是通過納米載體，當然也有直接注射進入人體，缺點便是缺乏靶向性，損失過多，全身副作用大。利用納米載體可以改善單克隆抗體在體內的積累，控制其釋放，延長保留時間，同時減少運輸過程的暴露，從而優化功效和安全性。而且，納米載體也可以幫助免疫治療和化療、放療等療法組合協同治療，提高治療效率。下面這篇綜述由蘇州大學劉莊教授課題組最近發表在Advanced Functional Materials上，介紹了關于工程化的納米生物材料用于提高免疫檢查點阻斷療法的抗腫瘤效率的最新報告，強調了基于抗體，基因和陷阱蛋白的免疫檢查點阻斷策略及其與常規療法的組合，最后還討論了工程生物材料調節免疫檢查點治療的挑戰和未來趨勢^[9]。提到的材料有：有機共聚物（PEG-PLA 納米顆粒）、藻酸鹽水凝膠、Zn-焦磷酸鹽納米顆粒、介孔硅、羥基磷灰石、碳納米管、中空二氧化錳等等。

圖?6用于增強免疫檢查點阻斷治療的典型生物材料策略的示意圖，主要包括兩個方面：免疫檢查點阻斷劑的遞送策略和基于免疫檢查點阻斷治療的組合療法策略^[9]。

3 結果與展望

以上6種癌癥治療方法都有各自的優勢與不足之處，多模式的組合治療方式開始成為科研工作者的重點研究方向，比如光療和免疫治療的組合^[10]。為了提高治療效率，前期的診斷工作也是非常關鍵的一步，因此設計出高效整合的診療一體化的納米平臺也是現在的研究熱門。基于前期文章《梳理：八種生物成像技術，各顯神通，你最青睞誰？》中總結的成像劑與本期文章總結的治療劑，新的詞匯：“診療劑”便應運而生——集多模式成像與治療功能于一身的“癌癥終結者”。想要快速了解這樣的診療劑的最新進展嗎？想要快速了解哪些熱門納米材料集多功能于一身嗎？敬請期待下一期。

4 參考文獻

[1] Mura S, Nicolas J, Couvreur P. Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery[J]. Nature Materials, 2013, 12(11):991-1003.

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[2]?Song G, Cheng L, Chao Y, et al. Emerging Nanotechnology and Advanced Materials for Cancer Radiation Therapy[J]. Advanced Materials, 2017, 29, 1700996.

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[3] Liu Y, Bhattarai P, Dai Z, et al. Photothermal therapy and photoacoustic imaging via nanotheranostics in fighting cancer[J]. Chemical Society Reviews, 2019.

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[4]?Dolmans D E J G J, Fukumura D, Jain R K. Photodynamic therapy for cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2003, 3(5):380-387.

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[5]?Fan W, Huang P, Chen X. Overcoming the Achilles' heel of photodynamic therapy[J]. Chemical Society Reviews, 2016, 45(23):6488-6519.

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[6]?Dunbar C E, High K A, Joung J K, et al. Gene therapy comes of age[J]. Science, 2018, 359(6372).?

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[7]?Guimiao L, Li L, Nishtha P, et al. Non-viral gene therapy using multifunctional nanoparticles: Status, challenges, and opportunities[J]. Coordination Chemistry Reviews, 2018, 374:133-152.

Sci-hub下載網址：https://sci-hub.tw/10.1016/j.ccr.2018.07.001

[8] Ribas A, Wolchok J D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade[J]. Science, 2018, 359, 1350-1355.

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[9]?Qin F, Zhipeng C, Chao W, et al. Toward Biomaterials for Enhancing Immune Checkpoint Blockade Therapy[J]. Advanced Functional Materials, 2018, 28, 1802540.?

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[10]?Ng C W, Li J, Pu K. Phototherapy-Synergized Cancer Immunotherapy: Recent Progresses in Phototherapy-Synergized Cancer Immunotherapy [J]. Advanced Functional Materials, 2018, 28, 1804688.

Sci-hub下載網址：http://sci-hub.tw/10.1002/adfm.201804688

本文由材料人專欄作者楊書凝供稿，材料人編輯部編輯。

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