Nature：一種令人興奮的非對稱合成工具

作者介紹?????????????????????

Thorsten Bach于1991年取得博士學位，隨后在NATO獎學金的支持下進入美國哈佛大學教授D. A. Evans課題組進行博士后的研究；2000年起在慕尼黑工業大學任有機化學第一研究室主任至今；2006年被選為德國科學院院士；2009年被選為巴伐利亞科學院院士。他的研究集中在包括有機化學領域，包括有機光化學、天然產物的全合成、過渡金屬與超分子催化等。多年來在Science, Nature, Chem. Rev., J.Am.Chem.Soc. Angew. Chem等國際一流期刊上發表研究論文250多篇。

Thorsten?Bach教授在做學術報告：

接下來介紹一下不對稱合成：

不對稱合成（Asymmetric synthesis），也稱手性合成、立體選擇性合成、對映選擇性合成，是研究向反應物引入一個或多個具手性元素的化學反應的有機合成分支。

不對稱合成有多重要呢？

舉幾個簡單的例子，大家就知道了。青霉素我們再熟悉不過了，作為一種藥力強，副作用小的抗生素藥物，長期以來一直被人們廣泛的使用。然而近一時期人們發現，青霉素分子同樣存在兩種手性分子，其中一種有藥效，而另一種卻根本沒有。換句話說，我們花了一瓶青霉素的錢，有用的部分卻只有半瓶，這其實是一種很大的浪費。當然如果光是浪費，都可以接受，但事實上有的藥物兩種手性分子中，其中一種不僅沒有藥效，反而還有相當強的毒副作用。上個世紀中葉，懷孕婦女經常使用一種叫“反應停”的藥物來抑制妊娠反應，卻產生了大量的畸形胎兒。后來才發現該藥物兩種手性分子中的其中一種具有致畸形胎兒的作用。

--- 來自你熟悉的百度

在你還在畫問號，難道我買的藥和毒藥也就一念之間的時候，我們要開始介紹今天的重頭戲了！！

該文在《Nature》上刊登不久后，日本著名教授YOSHIHISA INOUE?在同刊的NEWS＆VIEWS板塊撰文并發表評論，由可見光驅動的催化過程將稱為丙二烯的化合物的鏡像異構體的混合物轉化為單一的鏡像異構體 - 為合成化學開辟了研究途徑。高度肯定了該工作。

我們知道，有些分子是存在不對稱性的，我們稱為手性分子。這在化學和生物領域的很多方面意義重大。因為手性分子的鏡像異構體（對映體）可以具有明顯不同的性質、反應性和化學或生物學功能。因此，開發不對稱合成手性分子的方法 - 主要是單一對映體 - 是有機和藥物化學中最重要的目標之一。

由于對映異構體的能量簡并性，其中對映異構體A或ent-A中的任一種普遍存在的平衡不能通過手性或非手性催化劑（cat.I）建立。然而，要通過第二步，其中兩種對映體保持在50:50的平衡狀態，其中一種在手性催化劑存在下進行第二次催化反應（cat.II），通常是酶（動力學的辦法）。如圖1中a過程。然而，可以通過光引發催化的方法，將兩步反應進行一步催化就能得到單一的對映體。如圖1中b。

圖1?一般的手性化合物A和ent-A的反應和化合物1,ent-1a和2的結構

根據一系列的實驗，得到了最優反應條件，如圖2

圖 2 反應條件的優化

接下來，作者進行了一系列丙二烯單體的去消旋反應，發現在最優實驗條件下，不同丙二烯單體的去除率從（71%–98%）,具有一定的普適性。

圖 3?在可見光（λ= 420nm）的照射使手性丙二烯去消旋

當然，為什么會發生這樣的現象，對機理進行了探究！

圖 4

光催化下去消旋的合理機理解釋 a過程：T與S或R形成的復合物的過程是可逆的。b過程：可見光激發T產生一個激活態，三重態（T^*）。 c過程：能量從T^*傳輸到S或R上，進而形成激活態的S^*或R^*。d過程：T·S^*或R^*復合物分開，并分別產生T和S^*和R^*。e和f過程：（e）激活態的分子可以進行相互轉換，（f）最終回到激活態。然而在過程a中的熱力學因素和過程c中的動力學因素確保最后只有R而沒有S得到。

劃重點：內酰胺基團被設計成與對映體光敏化模板（T）的分子形成氫鍵對，T與丙二烯形成復合物，在其中它可以吸收可見光并將能量轉移到丙二烯，使后者激發三重態。那么T如何誘導丙二酸的外消旋混合物轉化為單一的對映體，這一過程被稱為去消旋作用？

該過程開始于用兩種對映體中的任一種形成T的絡合物，通過可見光照射所得的復合物T?S（或T?R）將T激發成三重態（T *），并且可以將能量轉移到R或S上。（那么，為什么不直接照射R或S呢？因為丙二烯分子的R或S分子上沒有光敏基團）。然后從復合物中釋放出受激分子S *（或R *），再生的游離T用于另一個催化循環。最終，形成相同的數量基態的S和R產物。

然而，整個去消旋的過程是有選擇性的，基于以下兩種情況：一個是T與S結合形成復合物的強度與它與R的結合強度有多強關系。另一個是能量從T *轉移到S和從T *轉移到R的相對速率。由于丙二烯單體中帶有位阻基團，從而不同的旋光性單體影響了與T形成氫鍵的能力。如圖 5，雙鍵距離光敏基團的距離分別為363nm和510nm。根據實驗結果，T與S形成的氫鍵強度是R的五倍。可以計算T *對兩種對映體中的每一種的能量轉移速率，并且發現能量轉移到S的速率是從T *到R的轉移速率的約十倍。綜上，熱力學偏向它與S結合而不是與R結合; 當T處于激發態時，與轉移到R相比，動力學因素極大地有利于向S的能量轉移。最后，得到了單旋光性的R。

圖 5 根據DFT進行模擬得到的模擬圖及關聯系數和量子產率的數據圖

總結：作者的研究結果明確證明，超分子光致發光，如果經過適當設計，可以成為不對稱合成的有力工具，而傳統的熱激活反應是無法實現的。新方法另一個吸引人的特征是它使用少量催化劑（與所用丙二烯的量相比僅為2.5mol％）。此外，本研究揭示的一般概念和方法以及詳細機理將引發大量討論并開辟新的研究途徑。

推薦理由：手性合成的重要性就不再過多介紹了，現在大量的文獻報道都是一些熱門的數據和材料的性能。但是，這種有機中機理的研究及工作的關注的不大。但是其意義確實巨大的，本文通過光引發催化，使得丙二烯類對映體的去除率高達97%。并且催化劑的使用量僅為2.5mol%。我們知道，催化劑的使用及效率是非常限制有機反應成本的一個重要因素。我們的目標也是使用高效少量的催化劑就能得到我們想要的實驗結果。并且，文章對機理也進行了詳細的解讀，為該領域提開辟新的道路。

參考文獻：Catalytic deracemization of chiral allenes by sensitized excitation with visible light

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0755-1

本文由Lion供稿。

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