跟著Nature來探索SN1反應在對映體選擇催化中的奧秘

作者簡介：

Eric Jacobsen于1993年加入哈佛大學擔任教授，2001年被任命為Sheldon Emory有機化學教授，并于2010年至2015年期間擔任化學和化學生物學系主任。他指導了一個由20名研究生和博士后組成的團隊致力于發現有用的催化反應，并應用最先進的設備和計算技術來分析這些反應。他的實驗室開發的幾種催化劑已在工業和學術界得到廣泛應用。Eric對這些進行了系統的機理分析有助于揭示催化劑設計的一般原則，包括選擇性的電子調整、氫鍵供體不對稱催化和陰離子結合催化等，為催化及有機領域做出了巨大的貢獻

?從Eric教授的照片可以發現，其實聰明并不一定會“絕頂”~~

接下來是滿滿的干貨！！！

單分子親核取代（SN1）機制在每個入門有機化學課程中都占有突出地位。原則上，親核試劑通過碳陽離子中間體逐步置換離去基團能夠構建高度擁擠的碳中心。然而，通過SN1途徑進行反應時，碳陽離子中間體的內在不穩定性和高反應性使得很難控制反應中的產物分布和立體選擇性。

SN1型反應機制的不對稱催化，其導致從外消旋前體到一個四元立體中心對映選擇體的構建。該轉化依賴于手性氫鍵-供體催化劑與強路易斯酸促進劑的協同作用，以在低溫下促進叔碳陽離子中間體的形成，并實現對反應對映選擇性和產物分布的高水平控制。這項工作為對映聚合合成奠定了基礎。

簡單介紹一下SN1反應，熟悉有機的小伙伴肯定并不陌生！

SN1即單分子親核取代反應，是親核取代反應的一類，其中S代表取代（Substitution），N代表親核（Nucleophilic），1代表反應的決速步涉及一種分子。

Sn1反應機理是分步進行的，反應物首先解離為碳正離子與帶負電荷的離去基團，這個過程需要能量，是控制反應速率的一步，即慢的一步。當分子解離后，碳正離子馬上與親核試劑結合，速率極快，是快的一步。SN1反應速率只與一種反應物有關，是動力學一級反應。

對映選擇性之前有介紹過，如果不了解其重要性，可以翻翻我們之前的報道哦！

接下來我們介紹這篇工作！

復雜的3D分子在日常生活中無處不在，其功能從高性能材料到智能藥物。 就像3D形狀通常反映宏觀尺度上的功能一樣，它也決定了微觀行為。 當設計3D分子應用時，化學家必須開發合成路線，確保每個原子在最終產品中保持它的位置及空間形態。 然而，即使達到這樣的精確度，一些分子也可以作為鏡像異構體（對映體）生產，并且它們的性質可能變化很大，影響它們在應用中的用途。

豐富的合成方法庫能夠以一種高度可預測性的辦法提供給分子的合成制備過程。這些過程稱為SN1或SN2反應，對富電子物質（親核試劑）和缺電子物質（親電子試劑）有共同的要求。然而，兩種反應類型是通過不同的機制進行。

圖 1 四元立體中心對于可控對映體制備的方法

a. 使用立體化學中定義的手性底物，用于合成含有四元立體中心分子的傳統方法

b. 構建四元立體中心的SN1方法。

c. ?使用手性四級胺催化劑和TMSOTf作為促進劑，用于對映選擇性烯丙基化乙酸炔丙酯過程。 LG，離開基團; Np，萘基; TMS，三甲基甲硅烷基。

這些方法中的每一種都依賴于前手性底物上的對映體添加（圖1a），因此需要制備立體化學上明確定義的初始材料（例如三取代的烯烴）和隨后對映選擇性鍵形成。逐步親核取代反應通過前手性碳陽離子中間體可以提供具有四元立體中心且具有對映選擇性合成的化合物，這是一種有效且互補的策略。與上述合成方法不同，通過SN1構建的四元立體中心是立體結構，因此可以使用易于獲得的外消旋化合物作為底物（圖1b）。催化體系必須具備三個條件（a）產生反應性叔碳陽離子中間體（b）使不希望消除和重排過程最小化（c）在向高能陽離子中間體添加碳中心親核試劑時施加對映選擇性的控制。

圖 2 炔丙基乙酸酯的不對稱烯丙基化

a．反應物的選擇，根據不同化學基團和空間構型來了解反應影響因素

b、c．取代基σ⁺值的Hammett圖

d．計算芳香族環極化率的線性自由能圖

e．空間結構構型圖

根據一系列的叔炔基乙酸酯的反應及相關的初步信息來對對映體的選擇性取代反應的機理進行探索。觀察線性自由能依賴性（ρ⁺）的大小。結果表明在速率決定過渡狀態下正電荷累積，與SN1型電離機制一致。反應的對映選擇性強烈響應于底物的芳基部分的取代基和位置的變化。反應位點的空間位阻對于反應的選擇性也有一定的影響。

接下來，對機理進一步的探究！！！

圖 3 動力學數據和催化循環

a. 2b與烯丙基三甲基硅烷的反應過程動力學分析

b. 炔丙基乙酸酯對映選擇性烯丙基化的可能催化機制

通過以代表性的炔丙基乙酸酯作為底物，通過四級胺?1a和TMSOTf促進的烯丙基三甲基硅烷之間的反應進行機理研究，對潛在催化機理進行了解。2b在不同的初始濃度下進行反應。當烯丙基三甲基硅烷的濃度相同時，產生了良好的圖形疊加動力學數據（圖3a），表明在反應過程中不發生催化劑分解或產物抑制。在不同2b的初始濃度下進行反應，此時，烯丙基三甲基硅烷的濃度相同，產生了良好的圖形疊加動力學數據（圖3a）表明在反應過程中不發生催化劑分解或產物抑制。這些動力學發現與逐步反應機制一致，其中底物C-O裂解是轉換限制的，并且在轉換后的限制步驟中發生親核試劑加成（圖3b）。動力學研究進一步揭示了反應速率對TMSOTf濃度的依賴性，以及反應速率對1a濃度的依賴性。根據觀察，非催化反應的條件下獲得最佳對映選擇性是非常有趣的，并且是值得繼續研究的課題。這些實驗的結果與立體定位機理一致，即通過非手性碳陽離子中間體進行的對映選擇性過程。相反，可以排除動態動力學分解途徑，其中2f經歷快速外消旋化，并且一種對映體優先經歷立體特異性取代。

圖 4烯丙基化反應后受限速率的機制研究探討

a. 通過交叉實驗得到不可逆轉的烯烴副產物

b. 證明烯丙基化是通過立體機制而不是通過動力學過程

c. ?預測和測量¹²C / ¹³C動力學同位素效應（KIEs）和平衡同位素效應（EIEs）。該實驗是與預測一致

考慮了兩種限制機制的可能性對于對映體測定的步驟：（a）不可逆的親核試劑加成，然后快速消除甲硅烷（圖4c，頂部），和（b）快速和可逆親核試劑的加入，進行對映體滅活甲硅烷基的消除（圖4c，底部）。根據實驗NMR和KIEs數據表明，第一個C-C鍵形成步驟是不可逆的，因此是對映異構化過程。

結論：實驗證明了手性四級胺和TMSOTf產生三級碳陽離子，減小了來自外消旋前體雜原子的穩定性、控制在添加碳中心親核試劑時的對映選擇性和減弱不希望的消除途徑。該策略可以推廣到許多類型的高度擁擠的立體中心的構建。

文獻連接：https://www.nature.com/articles/s41586-018-0042-1

本文由Lion供稿。

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