馬普所一氧化二氮催化合成酚類 登上Nature

[導讀]

開發能夠使一氧化二氮(N₂O)重新增值的催化化學工藝是減輕其排放所帶來的環境威脅的有吸引力的策略。傳統上，N₂O被認為是一種惰性分子，由于其活化所需的苛刻條件（>150?°C，50-200?bar），有機化學家難以將其用作氧化劑或氧原子轉移試劑。

[成果掠影]

德國馬克斯普朗克煤炭研究所Josep Cornella課題組報告了在溫和條件下（室溫，1.5-2?bar N₂O）將N₂O插入Ni-C鍵，從而提供有價值的酚并釋放良性N₂。 這種從根本上不同的有機金屬C-O鍵形成步驟不同于當前基于還原消除的策略，并為將芳基鹵化物轉化為苯酚提供了另一種催化方法。該過程通過Ni中心的基于聯吡啶的配體進行催化。該方法穩健、溫和且選擇性高，也能夠適應堿基敏感，并允許從高度官能化的芳基鹵化物合成苯酚。盡管該方法沒有提供緩解N₂O排放的解決方案，但它代表了將豐富的N₂O作為O源進行溫和重新估值的反應性藍圖。相關論文以題為：“Catalytic synthesis of phenols with nitrous oxide”發表在Nature上。

[核心創新點]

• 本工作展示了一種獨特的基本有機金屬步驟，提出了N₂O作為一種用于有機合成的綠色、溫和和化學選擇性的O原子插入試劑的催化方案。
• 該催化體系具有用于Ni中心的電子不對稱三齒聯吡啶配體(L50)，可選擇性地形成C-O鍵。
• 此外，本工作證明了獲取以N₂O為唯一氧原子來源的相關藥物的可行性。

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[數據概覽]

• N₂O作為綠色氧化劑在苯酚衍生物合成中的相關性

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溫室氣體排放的日益增加是全球性的環境威脅，解決這一問題的戰略一直是近年來密集研究的重點。N₂O、過氧化物或氧氣對O插入各種M-C(sp²)鍵的機理研究表明，有機金屬Baeyer–Villiger (OMBV)型機理是通過陰離子碳向配位的O原子遷移，形成M-O-C鍵。基于這種反應性，本工作旨在釋放N₂O作為O原子源在酚類催化合成中的根本不同的潛力在典型的過渡金屬催化的芳基鹵化物合成苯酚中，C(sp²)-O鍵形成步驟是通過與親核O源的成熟配體交換進行的。在用芳基還原消除時，形成所需的C(sp²)-O鍵，而金屬中心被雙倍還原（圖1b，左）。在這些情況下，O的來源通常是H₂O或質子O基親核試劑與產生相應苯酚的堿的組合。在本文提出的替代催化循環中，C(sp²)-O鍵形成的基本步驟利用了OMBV型機制：在N₂O與金屬中心配位時，親電子O最終插入M?C鍵 ，同時形成N₂（圖1b，右）。與傳統的酚類合成相比，C?O鍵形成后，金屬中心的氧化態保持不變，因此需要外部還原劑來關閉循環。為了協調這一還原過程，本工作將注意力集中在Ni及其通過單電子轉移在不同氧化態之間進行機動的能力上。在這里，本工作證明了一種用有機金屬配合物活化N₂O的機械引導方法導致使用N₂O作為親電O源從芳基鹵化物中溫和且選擇性地催化合成高價值酚類的發展。溫和的條件（25°C 和1.5-2?atm）允許容納各種官能團，包括堿基敏感部分，從而為當前技術提供正交策略（圖 1c）。

圖1. N₂O作為綠色氧化劑在苯酚衍生物合成中的相關性? 2022 Springer Nature Limited

• 初步發現、配體優化和潛在中間體

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為了研究M-C(sp²)氧化的可行性，本工作從之前的工作中汲取靈感，其中N₂O被證明可以與某些膦-Ni(II) 配合物反應。為此，本工作合成了氧化加成產物4，并研究了其與N₂O的反應性（圖2a）。正如預期的那樣，當在氬氣下溶解在DMA中時，4主要向同源偶聯(5)快速分解，僅檢測到痕量的原型脫金屬(6)（路徑a）。這種反應性會因Zn等還原劑的存在而加劇（路徑b）。然而，當氬氣氛被N₂O取代時，4溶液的鮮紅色仍然存在，因此表明分解速度較慢。在酸性后處理后，觀察到苯酚7的產率為15%。然而，當在還原劑存在下進行相同的反應時，觀察到7的產率顯著更高，當使用Zn和NaI的組合時，產率為73%（路徑d）。這些結果表明使用芳基鹵化物前體開發基于鎳催化的還原催化方案的可行性。從本工作廣泛的配體調查中，很明顯，具有2-取代聯吡啶一般模式的三齒氮化配體對于獲得催化活性至關重要，三聯吡啶(L18)和6-吡唑基-2,2'-聯吡啶（L50）提供最高產量9（圖2b）。在這種情況下，本工作建議在OMBV反應提供的兩種極端可能性之間的連續體中，在Ar遷移之前，N₂O在d9配合物中的氧插入傾向于形成M-O鍵和N₂。

圖2.?初步發現、配體優化和潛在中間體? 2022 Springer Nature Limited

• 重新評估酚類催化合成采用N₂O作為氧源

本工作接下來借助優化的催化體系，初步研究了芳基鹵化物對應物的范圍。如圖3所示，在對位（9, 15和16）和間位（17-19）位置均帶有其他鹵素的芳基碘化物以優異的產率順利提供相應的苯酚。CF₃(7)、酮(20)、酯(21和24) 或腈(22-23)等吸電子基團的存在對C-O鍵的形成沒有任何困難。供電子取代基，例如烷基(25)、芳基(26)，甚至甲氧基和硫甲基(27和28)，以良好的收率提供苯酚。此外，具有芐基C-H鍵的芴衍生物(29)也適用于苯酚合成，盡管產率為38%。還原耦合的一個經典特征是鄰位的空間位阻會阻礙反應性。事實上，由茚滿酮(31)和1-氯-2-碘苯(30)衍生物形成的C-O鍵導致產率略有下降。與30相比，32的產率為 79%，說明鄰位OMe和Ni中心可能產生有益的螯合作用。28反應中亞砜收率7%的觀察和芴醇29的低產率表明，芴醇29的氧插入步驟是向OMBV型反應假定的連續體中的氧/氧路徑方向進行。在反應完成7、9、18、25?和34后，在頂部空間使用氣相色譜-熱導檢測器檢測N₂（圖3）。當溶劑上的氧標記為（[¹⁸O]DMF，25% ¹⁸O）時，9中沒有摻入¹⁸O。另一方面，當使用 N¹⁵N¹⁸O（45% ¹⁸O）時，9中的O有22%±1被標記。 總之，這些數據表明N₂O是O的來源。

圖3. N₂O作為O源在酚類催化合成中的重估? 2022 Springer Nature Limited

• 催化實驗方案的范圍和應用

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芳基碘化物的相同優化反應條件允許形成更容易獲得和市售的芳基溴化物的C-O鍵。然而，需要吸電子取代基才能使C(sp²)-Br裂解發生。從這個意義上說，可以以高產率獲得對位含有CF₃(7)、Ac(20)和CN(22)的酚類以及對羥基苯甲酸酯(21)（圖4a）。與藥用相關的苯酞也順利轉化為苯酚(42)，因此提供了一種合成這種結構單元的方法，這比早期文獻報道的步驟減少了三個。通過測試帶有敏感部分官能化的復雜芳基鹵化物。例如，一種含有大量易于產生HAT的弱C-H鍵的恩格列凈（empagliflozin）衍生物，以較高的產率順利轉化為相應的苯酚(46)（圖4b）。天然產物丁香酚的酯衍生物以84%的收率提供所需的苯酚(47)，突出了該過程相對于通過金屬-氧代途徑的替代氧化的高化學選擇性。一個更引人注目的例子是巴多昔芬(68)的合成，它是一種抗乳腺癌和胰腺癌的候選藥物。三種酚類結構單元可以從母體鹵化物中以良好的收率快速獲得(64-66)。 隨后的Fischer-indole合成允許使用吲哚67，從而能夠合成所有O原子均來自N₂O 的巴多昔芬(68)。前體63的產率可以達到42%，催化劑負載量為1?mol%，而在相同的催化劑負載量下，前體63的產率<10%，母體碘化物61發生了顯著的原型脫鹵，這凸顯了該體系中芳基碘化物與芳基溴化物的細微差異。

圖4.?催化協議的范圍和應用? 2022 Springer Nature Limited

[成果啟示]

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總之，通過一個獨特的基本有機金屬步驟，本工作提出了一種N₂O作為一種用于有機合成的綠色、溫和和化學選擇性O原子插入試劑的催化方案。對N₂O與Ni配合物的反應性的機械指導見解指向形式上的低價Ni(I)-芳基允許O以有效的方式插入。惰性N₂O分子在溫和條件下被激活，用于從芳基鹵化物選擇性合成苯酚。該催化體系具有用于Ni中心的電子不對稱三齒聯吡啶配體(L50)，可選擇性地形成C-O鍵。報道的條件簡單而穩健，允許在密集官能化分子中形成苯酚。 雖然其他催化方案利用親核H₂O-對應物，但該方法代表了與親電氧原子源形成催化C-O鍵的獨特示例，這反過來又可以適應堿基敏感功能。此外，本工作證明了獲取以N₂O為唯一氧原子來源的相關藥物的可行性。

第一作者：Franck Le Vaillant

通訊作者：Josep Cornella

通訊單位：德國馬克斯普朗克煤炭研究所

論文doi：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04516-4