西南交大周紹兵/侯建文團隊Nano Letters：多功能納米反應器“三管齊下”破壞能量代謝和緩解免疫抑制治療腫瘤

材料人編輯小單 1年前 (2022-08-22) 1183瀏覽

【引言】

能量是細胞生命的基礎，無限增殖的腫瘤細胞主要通過糖酵解將葡萄糖轉化為丙酮酸和乳酸來滿足其對ATP的高需求。營養匱乏時腫瘤細胞還會通過啟動自噬來維持細胞的能量供應。異常的能量代謝不僅賦予了腫瘤細胞無限的增殖能力，而且有助于形成缺乏葡萄糖和富含乳酸的免疫抑制性腫瘤微環境，嚴重削弱了毒性T淋巴細胞的抗腫瘤免疫活性。目前，通過血管阻斷劑直接切斷瘤內營養供應和利用葡萄糖氧化酶催化反應快速消耗胞內葡萄糖是兩種常用的饑餓治療方式，已被廣泛用于下調ATP的產生以抑制腫瘤生長和存活。然而，它們的治療效果存在非特異性、全身毒性和易受復雜的腫瘤微環境（缺氧、高蛋白酶水平等）影響等問題。此外，由于腫瘤細胞的快速糖酵解不斷更新腫瘤微環境的成分，完全逆轉免疫抑制性腫瘤微環境仍然充滿挑戰。

【成果簡介】

針對這些問題，西南交通大學周紹兵教授和侯建文副教授通過一步法將2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）、葡萄糖轉運蛋白1抑制劑（BAY-876）和氯喹（CQ）包裹在沸石咪唑酯骨架中并在其表面修飾硫酸軟骨素（CS），從而開發了一種新型的腫瘤細胞代謝調控納米反應器（D/B/CQ@ZIF-8@CS），用于同時切斷腫瘤細胞的能量供應和緩解免疫抑制性腫瘤微環境，以實現對腫瘤的饑餓-免疫協同治療。靜脈注射后，D/B/CQ@ZIF-8@CS納米反應器通過EPR效應在腫瘤組織中蓄積，并通過CS-CD44相互作用特異性靶向腫瘤細胞。在腫瘤細胞內ZIF-8載體pH響應解體釋放2-DG、BAY-876和CQ，它們可以分別阻斷腫瘤細胞的糖酵解、葡萄糖攝取和自噬，從而切斷腫瘤細胞的營養/能量供應。此外，抑制腫瘤細胞的葡萄糖攝取可上調腫瘤微環境的葡萄糖水平，糖酵解的阻斷可以從源頭上切斷乳酸的產生，兩者的協同作用可以逆轉缺乏葡萄糖和富含乳酸的免疫抑制性腫瘤微環境，從而使調節性T細胞功能失活并增強基于細胞毒性T淋巴細胞抗原-4抗體（anti-CTLA-4）的免疫治療效果。體外和體內的研究結果均表明，多功能D/B/CQ@ZIF-8@CS納米反應器在沒有明顯全身毒性的情況下實現了有效的饑餓治療效果并增強了針對4T1乳腺腫瘤的抗腫瘤免疫反應。這種三管齊下的策略為開發基于代謝干預的癌癥協同治療方法提供了新的思路。