Materials & Design：利用吸水通路持續釋放硫酸慶大霉素和阿侖膦酸鈉的自膨脹PMMA復合骨水泥

【導讀】

人類社會自上世紀90年代進入“全球老齡化”，人口老齡化使得老年人群極易患上骨質疏松癥和關節炎，載藥聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥作為“黃金標準”雖然廣泛應用于椎體成形術及關節置換術等領域，但存在著藥物釋放周期與臨床需求不匹配，藥物釋放率低，治療效果單一等問題。根據臨床上載抗生素骨水泥的需求可知，體系內的抗生素在4-6周內的持續控制釋放能夠有效地預防感染和新的耐藥菌株的生長，而正常骨愈合的周期一般為3個月，因此研發一種能夠匹配上述治療周期的具有長效抗生素及抗骨質疏松釋放的可膨脹骨水泥對于提高治療錐體壓縮性骨折及關節置換術的效果具有重要的意義。

【成果掠影】

西安理工大學湯玉斐教授團隊和空軍軍醫大學吳子祥教授團隊聯合攻關，基于目前臨床使用最為廣泛的PMMA骨水泥設計了一種長效釋放多種藥物的智能藥物輸送系統，并重點研究了抗生素(硫酸慶大霉素，GS)和抗骨質疏松藥物(阿侖膦酸鈉，ALN)的長效緩釋性能及釋藥機制。本研究通過溶液聚合法制備了不同粒徑的載藥P(MMA-AA)-ALN納米微球，利用包埋載藥方式以減緩ALN的釋放速率，將其與GS加入到PMMA骨水泥中，保留了傳統骨水泥中抗生素的搭載方式的同時，體系中的兩種藥物利用復合骨水泥快速吸水膨脹過程中形成的吸水通路反向釋藥，實現了骨水泥中兩種藥物的長效分級緩釋。此外，該材料展現出優異的體外細胞活性及體內組織相容性，因此在骨修復領域具有廣闊的應用前景。

相關論文以題為“Self-expanding PMMA composite bone cement with sustained release of gentamicin sulfate and alendronate using water absorption pathways”發表在Materials & Design期刊上。論文第一作者為西安理工大學青年教師陳磊，通訊作者為西安理工大學湯玉斐教授，空軍軍醫大學西京醫院吳子祥教授，合作者還包括西安理工大學趙康教授，姚秉華教授，余曉皎教授。

【核心創新點】

1. 揭示硫酸慶大霉素和阿侖膦酸鈉利用吸水通路釋放的機制。
2. 通過復合骨水泥內P(MMA-AA)-ALN納米微球與GS靜電吸附促進了抗生素和抗骨質疏松藥物的長效釋放。
3. 實現聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥中兩種藥物的分級長效釋放，有效預防細菌感染和耐藥菌株生長的同時為骨修復提供長期的保障。

【數據概覽】

圖1 (a) ALN、P(MMA-AA)和P(MMA-AA)-ALN的紅外圖譜;(b) P(MMA-AA)-ALN的化學結構。

圖2 不同PVP含量的P(MMA-AA)-ALN的微觀形貌和粒徑分布:(a) 5%;(b) 6%;(c) 7%;(d) 8%;(e) 9%;(f) 10%。

圖3 不同組分復合骨水泥的吸水性能: (a) 在PBS中的動態吸水倍率; (b) 在SBF中的動態吸水倍率; (c) 在PBS和SBF中的平衡吸水倍率; (d) 吸水動力學。

圖4 不同組分骨水泥的膨脹性能: (a) 動態膨脹倍率; (b) 平衡膨脹倍率; (c) 膨脹速率。

圖5 不同組分骨水泥中GS的釋放性能: (a) 累積釋放率; (b) 平衡釋放率; (c) 累積釋放濃度。

圖6 不同動力學模型下的GS釋放擬合: (a) 零階模型; (b) 一階模型; (c) Higuchi模型; (d) Korsmeyer-peppas模型。

圖7 不同組分骨水泥中ALN的釋放性能: (a) 累積釋放率; (b) 平衡釋放率。

圖8 不同動力學模型下的ALN釋放擬合: (a) 零階模型; (b) 一階模型; (c) Higuchi模型; (d) Korsmeyer-peppas模型。

圖9 復合骨水泥在PBS中浸泡不同天數后的力學性能: (a) 抗壓強度; (b) 彈性模量。

圖10 不同組分骨水泥的抗菌活性：(a) 對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抗菌能力; (b) 對金黃色葡萄球菌的抑菌環直徑；(c) 對大腸桿菌的抑菌環直徑。

圖11 成骨細胞與PMMA骨水泥及復合骨水泥共培養1、3和5天后的細胞熒光顯微圖(紅色:細胞骨架，藍色:細胞核)。

圖12 植入兔子體內12周后PMMA骨水泥及復合骨水泥周圍肌肉組織的H&E染色圖像。

【總結與展望】

本研究為了解決載藥PMMA骨水泥釋藥率低，釋藥周期與臨床需求不統一，釋藥種類單一等問題，通過溶液聚合法得到了不同粒徑的P(MMA-AA)-ALN納米載藥微球，在保留骨水泥傳統載抗生素方式的同時，利用由P(MMA-AA)-ALN構建的吸水網絡反向釋藥得到快速膨脹且具有長效釋藥的功能化PMMA骨水泥。結果表明制備的納米載藥微球粒徑為269.49?±?74.55 nm-981.91?±?146.36 nm，體系內的硫酸慶大霉素和阿侖膦酸鈉的釋放機制為F菲克擴散，兩者的累計釋放率最高可達74.67 ± 1.02 %和75.23 ± 1.96 %，釋放周期分別為4周及15周，實現了兩種藥物的分級長效釋放。此外，復合骨水泥具有快速的吸水膨脹能力，固化前的最高吸水和膨脹倍率分別為55.42 ± 1.01 %和72.73 ± 1.35 %。復合骨水泥具有滿足ISO5833-2002的力學性能，對大腸桿菌及金黃色葡萄球菌都具有良好的抗菌能力。體外細胞實驗及體內動物實驗共同證明復合骨水泥具有良好的生物相容性。因此，該復合骨水泥是一種具有與臨床上藥物釋放需求相匹配的功能化骨水泥，在骨修復領域具有廣闊的應用前景。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.matdes.2022.111081

DOI：10.1016/j.matdes.2022.111081

本文由作者供稿