頂刊動態 | 生物材料前沿最新科研成果精選【第17期】

本期精選預覽：ACS Nano 中國科學院北京納米能源與系統研究所等-用肖特基接觸ZnO納米線檢測DNA；Biomaterials 四川大學-原位注射苯硼酸基低分子量凝膠提高化療效果；Biomaterials 表面增強拉曼散射技術實現超靈敏人類多功能干細胞檢測；Biomaterials 通過相反電荷精確控制聚合物刷層的靜電力來抵抗蛋白質吸附；Biomaterials 納米囊泡傳遞microRNA-34a用于胃癌干細胞療法治療CD44的過度表達；Science 金屬量子簇超分子網絡化形成永久性受激準分子超結構；Adv. Funct. Mater. 原料驅動的纖維粘連蛋白組裝提高間充質干細胞表型的持續性；ACS Nano 病毒/非病毒型嵌合體納米顆粒通過同步基因轉導和沉默協同抑制白血病增殖；Biomaterials 哈爾濱工程大學等-增強上/下轉換發光和熱效應：單一核殼材料實現多模式造影導向治療；Adv. Mater. 北京大學等-中空β-磷酸三鈣支架提高血管形成率和骨增長；Biomaterials 中國科學院化學研究所等-富勒烯/光敏劑囊泡作為高效和可清除的光療顆粒來治療腫瘤；Biomaterials 國家納米科學中心-用碳基siRNA共軛物調節基因來治療癌癥。

1、ACS Nano 用肖特基接觸ZnO納米線檢測DNA

圖1 傳感器的結構及其測量原理

納米線基場效應晶體管是進行化學和生物檢測的有效工具，但是它們要依靠納米線的電阻變化來實現檢測，這使得它們的制備非常困難。

最近中國科學院北京納米能源與系統研究所的曹霞（通訊作者）、王中林（通訊作者）和北京科技大學的王寧（通訊作者）等人制備了由ZnO納米線通過肖特基接觸組成的傳感器，成功實現了對HIV1基因的檢測。他們首先用單鏈DNA（與HIV1基因互補）修飾納米線，單鏈DNA能夠與HIV1基因配對，配對后的雙鏈DNA吸附在納米線上，從而改變了場效應管的I-V曲線關系（非HIV1基因改變非常小）。由于ZnO是壓電體，當施加壓縮的時候，納米線上會產生一個電勢差，這個電勢差會降低肖特基接觸的能壘，使I-V曲線的改變更為明顯，從而加強了傳感器的敏感性。

文獻鏈接：Piezotronic Effect Enhanced Label-Free Detection of DNA Using a Schottky-Contacted ZnO Nanowire Biosensor（ACS Nano，2016，DOI：10.1021/acsnano.6b04121）

2、Biomaterials 原位注射苯硼酸基低分子量凝膠提高化療效果

圖2 （a）溶膠（b）凝膠（c）加載藥物的凝膠

化療是治療癌癥的常用手段，但是藥物很容易被人體清除，并且副作用很大。為了減少副作用，可以將藥物直接注射到腫瘤處，但是如何將藥物留住以及讓藥物持續釋放還有待進一步的研究。

最近四川大學國家生物醫學材料工程技術研究中心的Yan Liang（通訊作者）和何斌（通訊作者）等人制備了一種可注射的苯硼酸低分子量的凝膠，并且將這種凝膠用來提高化療的效率。他們將藥物與溶膠混合注入腫瘤內，注射后溶膠能在15min內變成凝膠并且將藥物包裹住，隨后凝膠被慢慢降解而持續釋放藥物。這種方法提高了化療的治療效果，并且降低了藥物對其它部分的毒性。

文獻鏈接：In situ injection of phenylboronic acid based low molecular weight gels for efficient chemotherapy（Biomaterials，2016，DOI：10.1016/j.biomaterials.2016.07.025）

3、Biomaterials 表面增強拉曼散射技術實現超靈敏人類多功能干細胞檢測

圖3 用金納米顆粒檢測hESCs的方法

人類多功能干細胞（hESCs）是再生醫學的重要細胞來源，但是如果hESCs沒有完全分化成其它細胞就被移植到體內則可能引發腫瘤，因此對hESCs的檢測非常重要。

最近埃默里大學的Chunhui Xu（通訊作者）和Shuming Nie（通訊作者）等人報導了一種利用表面增強拉曼散射技術來檢測未分化hESCs的方法，檢測的靈敏度達到0.0001%，比傳統的檢測方法高了3-4個數量級。他們用能與SSEA-5 或TRA-1-60（它們都是在未分化hESCs表面表達的物質）特異結合的分子修飾金納米顆粒表面，修飾后金納米顆粒能夠特異吸附未分化hESCs，利用表面增強拉曼散射技術就能將它們檢測出來。

文獻鏈接：Novel surface-enhanced Raman scattering-based assays for ultra-sensitive detection of human pluripotent stem cells（Biomaterials，2016，DOI：10.1016/j.biomaterials.2016.07.033）

4、Biomaterials 通過相反電荷精確控制聚合物刷層的靜電力來抵抗蛋白質吸附

圖4 研究聚合物刷層與帶電分子/蛋白質之間作用力的示意圖

精確控制蛋白質在物質表面的吸附對生物材料、生物傳感器、制藥、食物生產至關重要，對于生物材料來說，蛋白質的吸附對于材料的生物反應起著決定性的作用。

最近日本東京大學的Yuuki Inoue（通訊作者）等人研究了材料的表面電荷狀態對蛋白質吸附的影響。他們首先將陽離子聚合物（TMAEMA）和陰離子聚合物（SPMA）按一定的比例混合，然后吸附在硅基底上，得到帶有一定凈電荷的均勻的親水性表面。他們用帶正/負電荷的分子或蛋白質來修飾原子力顯微鏡的針尖，再用這種針尖來研究吸附力/吸附量與電荷的關系，這種方法有望用來發展能夠抵抗蛋白質吸附的生物材料。

文獻鏈接：Precise control of surface electrostatic forces on polymer brush layers with opposite charges for resistance to protein adsorption（Biomaterials，2016，DOI：10.1016/j.biomaterials.2016.07.043）

5、Biomaterials 納米囊泡傳遞microRNA-34a用于胃癌干細胞療法治療CD44的過度表達

圖5 含有PLI(L-賴氨酸枝咪唑聚合物)/miR 復合物的納米囊泡(NVs/miR)的示意圖

現有的胃癌治療方法包括外科切除和化療，但復發率高達70%。腫瘤干細胞(CSC)理論將腫瘤的復發歸因于CSC的休眠。CSC理論認為CD44(一種細胞膜粘附分子，是多種CSC的分子標記物)的過度表達導致腫瘤的形成和復發。

最近，韓國延世大學的Seungjoo Haam（通訊作者）和韓國Severance生物醫學科學研究所 (SBSI)的Yong-Min Huh（通訊作者）等人使用聚乙二酯脂質體囊泡包裹 PLI/miR 復合物制備NVs/miR傳輸MicroRNA-34a (miR-34a)( CD44表達的一種負調節因子，在腫瘤組織中缺失或表達不足)。改性的PLI通過咪唑的緩沖效應控制小泡內的PH，提高了miR-34a的穩定性，miR-34a可被輸送至作用部位，增強了靶向能力，使裸鼠體內CD44的表達被抑制，進而抑制了胃癌細胞的增值及遷移。這是一個具有低毒性的納米級穩定的基因傳遞系統 ，極大地增強了體內傳輸效率和CD44基因辨識度。選擇性致死腫瘤細胞，抑制了癌細胞形成和遷移，保證了足夠的抑癌作用，具有很好的治療效果。

文獻鏈接：Nanovesicle-mediated systemic delivery of microRNA-34a for CD44 overexpressing gastric cancer stem cell therapy（Biomaterials，2016，DOI: 10.1016/j.biomaterials.2016.07.036）

6、Science 金屬量子簇超分子網絡化形成永久性受激準分子超結構

圖6 周圍包裹及網狀金量子簇的合成

金屬量子簇有著具有量子限域效應的類分子電子結構，這種特征給予該類型材料尺寸和形狀相關可調光學性質、超大的比表面積等特點。尤其需要指出的是，選擇富電子表面配體（capping agent）的金屬量子簇通過配體-金屬電子轉移（LM-ET）在生物造影領域有著潛在應用價值。然而，如何延長這些性能的作用時間以便金屬量子簇的功能器件化依然是一個巨大的挑戰。

日前，意大利米蘭比科卡大學的A. Monguzzi（通訊作者）、F. Meinardi（通訊作者）以及S. Brovelli（通訊作者）等人發表文章展現他們在金屬量子簇領域的最新研究。在這項研究中，研究人員將金量子簇作為構建模塊，利用配體之間的氫鍵網絡結合形成類受激準分子（excimer-like）膠體超結構構造（Au-pXs）。在這種超結構（superstructure）中，金分子會以類似于受激準分子的激發態聚集在一起，然后解離發出輻射。由于整個過程發生在晶格內，所以上述聚集-解離行為具有長期穩定性，能夠借此提高細胞造影質量。

文獻鏈接：Permanent excimer superstructures by supramolecular networking of metal quantum clusters（Science, 2016, DOI: 10.1126/science.aaf4924）

7、Adv. Funct. Mater. 原料驅動的纖維粘連蛋白組裝提高間充質干細胞表型的持續性

圖7 在FN包覆基質上的細胞擴散形貌

間充質干細胞（MSCs）既是研究基礎生物學的有力工具，又是再生醫學的候選對象。先前的研究表明，細胞/原料界面在控制MSC功能和分化上起著重要的作用。然而，細胞并非直接感受原料表面，而是通過由吸附蛋白質組成的介質層。蛋白質在介質層的構象轉變和分布決定著整合素綁定和黏著斑的排列，從而影響細胞的信號行為。

西班牙生物工程、生物材料及納米醫學網絡化研究生物醫學中心（CIBER-BBN）的P. Rico（通訊作者）和英國格拉斯哥大學的M. Salmerón-Sánchez（通訊作者）等學者設計了一種能夠維持干細胞生長（保持干性）和提高基于外部刺激的高效分化能力的原料系統。在該系統中，聚丙烯酸乙酯誘導纖維粘連蛋白（FN）組裝成納米網絡。利用這種網絡，在缺乏可溶性因子的條件下，MSCs的生長和干性維持可以延長到30天。此外，該工作首次闡明了為了發揮生物材料控制MSCs的最大效能，蛋白質介質層是最需要被關注和研究的對象。

文獻鏈接：Material-Driven Fibronectin Assembly Promotes Maintenance of Mesenchymal Stem Cell Phenotypes（Adv. Funct. Mater., 2016, DOI: 10.1002/adfm.201602333）

8、ACS Nano 病毒/非病毒型嵌合體納米顆粒通過同步基因轉導和沉默協同抑制白血病增殖

圖8 ChNPs的合成

如今單模式癌癥治療在以單個病理學通道為目標的治療過程中顯得越來越沒有效率。而多模式療法的發明則為治療癌癥提供了更多更可靠的手段。有報道顯示，90%的慢性粒細胞白血病患者存在染色體ph+，其分子生物學基礎即是22號染色體的斷裂點簇集區（BCR）基因與9號染色體上ABL基因異位融合形成。而近來對于BCR-ABL通道的研究進展為發展新的疾病治療方案提供了可能。

加州大學歐文分校的Young Jik Kwon（通訊作者）等人發展了一種可同時處理兩個BCR-ABL關聯通道的雙模式基因治療方法。研究人員利用病毒/非病毒型嵌合體納米顆粒（ChNPs），其中作為內核的腺相關病毒（AAV）能夠誘導促凋亡蛋白BIM的表達，而封裝在酸降解聚合物外殼的siRNA則可以抑制促生存蛋白MCL-1的表達，由此可以通過協同和標靶效應有效抑制BCR-ABL+細胞的增殖，從而達到治療白血病的目的。

文獻鏈接：Viral/Nonviral Chimeric Nanoparticles To Synergistically Suppress Leukemia Proliferation?via?Simultaneous Gene Transduction and Silencing（ACS Nano, 2016, DOI: 10.1021/acsnano.6b04155）

9、Biomaterials 增強上/下轉換發光和熱效應：單一核殼材料實現多模式造影導向治療

圖9 5層LDNPs結構示意圖及其可能的能量轉換機制

在過去的十幾年時間里，鑭系元素摻雜納米顆粒（LDNPs）以其上/下轉換發光性質而一直是科學研究，特別是生物造影和疾病診斷領域的研究熱點。其中，釹離子（Nd3+）摻雜在近紅外范圍的下轉換發光（DCL）和熱效應性能在生物造影和光熱治療領域有著潛在應用價值。然而，由于濃度猝滅（concentration quenching）造成光熱兩種性質的相反變化趨勢，使得在單一材料中獲得理想的DCL/熱效應變得十分困難。

哈爾濱工程大學的楊飄萍教授（通訊作者）以及中國科學院長春應用化學研究所的林君研究員（通訊作者）等學者利用層層金屬有機分解方法首次設計合成了Nd3+摻雜的5層核殼結構LDNPs。其中NaGdF4和NaGdF4:10%Yb惰性雙層能夠有效消除猝滅效應，在波長808納米單色光激發下，可以同時實現紅外到紅外DCL、紅外到可見光UCL以及熱效應的顯著增強。更進一步的實驗表明，通過這種多重核殼材料可以實現熒光、光化學和光聲在內的多模式生物造影。這些研究為后續的造影導向的癌癥治療奠定了基礎。

文獻鏈接：Enhanced up/down-conversion luminescence and heat: simultaneously achieving in one single core-shell structure for multimodal imaging guided therapy（Biomaterials, 2016, DOI: 10.1016/j.biomaterials.2016.07.031）

10、Adv.Funct. Mater. 中空β-磷酸三鈣支架提高血管形成率和骨增長

圖10 兩種多孔支架（后者有1mm中空的孔洞）的圖像及對比

在取出牙齒后，牙槽嵴的再吸收以及齒槽骨的退化是比較常見的現象，這樣不僅影響美觀，而且不能為將來植入牙齒替代品提供足夠的空間。為此，研究者們做了很多臨床試驗，從最初的直接替代品由于供應的限制，以及捐獻者可能攜帶病毒，到后來的合成替代品由于骨增長不足以及愈合緩慢等的缺點都不能成為理想的替代品。

近日，來自北京大學的姜婷教授（通訊作者）和佛羅里達大西洋大學的Yunqing Kang（通訊作者）等人采用模板澆注的方法創造出多孔的β-磷酸三鈣（β-TCP）支架，并放在了兔子的下頜骨位置上，證明為后續的骨生長留了充足的空間，因為這些孔洞可以像血管一樣運輸細胞。并且發現加入肽-1（BFP-1)不僅可以使骨再生長，而且可以增加內皮細胞，使之成為理想的替代品。

文獻鏈接：Channeled β-TCP Scaffolds Promoted Vascularization and Bone Augmentation in Mandible of Beagle Dogs（Adv.Funct. Mater.，2016，DOI: 10.1002/adfm.201602631）

11、Biomaterials 富勒烯/光敏劑囊泡作為高效和可清除的光療顆粒來治療腫瘤

圖11 富勒烯/Ce6囊泡的制備方法及其治療效果

二氫卟吩e6（Ce6）是進行光動力治療（PDT）最常用的光敏劑，除了能夠吸收近紅外光生成單線態氧外，Ce6還能夠在650-800 nm的光照下發出熒光，從而能夠進行生物成像。但是Ce6的水溶性差，在水中容易發生團聚，加上它的生物分布性質不理想，要用來治療腫瘤還有一定的困難。

最近中國科學院化學研究所的舒春英（通訊作者）和中國科學院理化技術研究所的葛介超（通訊作者）等人設計了一種富勒烯/Ce6囊泡來增Ce6的治療效果。他們用OEG2將富勒烯衍生物（親水）和Ce6（疏水）連起來形成雙親性分子，這種雙親性分子通過自組裝形成囊泡（FCNVs）。FCNVs能夠在腫瘤富集，容易被細胞攝取，成像和治療效果比單獨用Ce6強，并且能夠被排出體外。

文獻鏈接：Fullerene/photosensitizer nanovesicles as highly efficient and clearable phototheranostics with enhanced tumor accumulation for cancer therapy（Biomaterials，2016，DOI：10.1016/j.biomaterials.2016.06.023）

12、Biomaterials 用碳基siRNA共軛物調節基因來治療癌癥

圖12?C-siRNA的合成方法

基因療法是治療腫瘤的一種重要方法，納米顆粒/寡核苷酸共軛物是一種常用的基因載體，但是目前的金納米顆粒/寡核苷酸共軛物還存在不足。

最近國家納米科學中心的蔣興宇研究員（通訊作者）等人報導了一種熒光碳納米顆粒/siRNA共軛物（C-siRNA）來運輸siRNA進行基因治療的方法。C-siRNA是由殼聚糖不完全碳化的核心和吸附在核外面的siRNA組成，能有效被癌細胞吸收并且抑制Plk1基因，從而阻礙腫瘤的生長。C-siRNA有望作為基因運輸與基因治療的工具。

文獻鏈接：Gene regulation with carbon-based siRNA conjugates for cancer therapy（Biomaterials，2016，DOI：10.1016/j.biomaterials.2016.07.015）

本文由材料人生物材料學習小組陳世雄、白皓、李倫、陳昭銘供稿，材料牛編輯整理。

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