頂刊動態 | AM/JACS/Nano Lett.等生物材料前沿最新科研成果精選【第21期】

1、Adv. Mater. 釓雜化等離子體金納米復合物在多模式成像治療中增強腫瘤內部藥物滲透

圖1 釓雜化等離子體金納米復合物多模式成像治療示意圖

刺激響應的納米藥物結合外部刺激如光、超聲波、磁場可以進行有效的腫瘤靶向性運載。理想的診療一體化平臺應該既能優化治療效果，也能可靠地評估腫瘤的特性。隨著單模式成像技術提供的診斷信息不足，多模式成像技術引起了廣泛地關注。

國家納米科學中心納米生物效應與安全性重點實驗室的趙宇亮研究員（通訊作者）等人通過層層組裝制備釓雜化等離子體金納米復合物Au@SiO2(Gd)@Dox@HA，集成了溫度控制、體內追蹤、藥物負載和腫瘤靶向性多種功能，并可以同時實現五種成像分析技術。這種納米復合物的設計可以成功地克服生理和病理的壁壘，增強藥物和成像劑在腫瘤內的積累和滲透，實現高靈敏成像從而提高癌癥的治療效果。

文獻鏈接：Gd-Hybridized Plasmonic Au-Nanocomposites Enhanced Tumor-Interior Drug Permeability in Multimodal Imaging-Guided Therapy (Adv. Mater., 2016, DOI: 10.1002/adma.201603114)

2、Angew. Chem. Int. Ed. 用小分子熒光探針識別單個細胞器中的化學過程

圖2 小分子熒光探針示意圖

大量的化學/生物反應發生在細胞器內部，因此很難研究其中的亞細胞基質。現有的高效液相層析(HPLC)、質譜分析和放射性標記等獲取細胞化學信息的技術，耗時且不適用于活體的原位檢測。小分子熒光探針不僅能進行細胞水平成像，還可實現亞細胞成像，已在生物化學、臨床診斷和藥物輸送等領域得到廣泛應用。

最近，湖南大學的蔣健暉教授（通訊作者）、袁林副教授（通訊作者）和新加坡國立大學的Young-Tae Chang教授（通訊作者）等人總結了現有的單個細胞器中靶向化學/生物學反應的各種熒光探針。這些探針可靶向線粒體、細胞消化系統、細胞膜、細胞核以及內質網和高爾基體。細胞器靶向的熒光探針(OTAFPs)組成的探針/感應系統只對目標細胞器中熒光發射/轉移波長的變化產生相應變化，具有高度選擇性。OTAFPs的設計基于細胞器各自的結構和功能，可對特定的細胞器和分析物快速響應，可用于監控各種生物分子。

文獻鏈接：Discerning the Chemistry in Individual Organelles with Small-Molecule Fluorescent Probes（Angew. Chem. Int. Ed.，2016，DOI: 10.1002/anie.201510721）

3、Adv. Mater. 基于氧鎓結構的近紅外/雙光子熒光比率探針可對體內過氧化氫成像

圖3 對H2O2進行近紅外和雙光子成像的比例熒光探針的設計策略

過氧化氫（H2O2）作為活性氧的一種，在眾多生理病理活動中有著重要作用。熒光成像以其高靈敏度、高選擇性和實時監測的性能得到廣泛關注。然而目前大多數H2O2熒光探針選擇性差，難以區分一氧化氮等活性氧；并且這類探針通常采用單光子模式，相較于雙光子熒光具有較差的組織穿透性，因此急需設計一種新型H2O2熒光比率探針，同時對H2O2進行近紅外和雙光子體內成像。

最近，濟南大學的林偉英（通訊作者）等設計了一種結合近紅外和雙光子成像為一體的熒光探針，可對體內H2O2進行檢測，其結構如圖1所示。該化合物所含的氧鎓結構可對H2O2特異性識別，且通過化學反應釋放雙光子染料，具有很好的特異性和靈敏度。體內外實驗都證明該熒光探針可作為良好的近紅外/雙光子成像一體探針。

文獻鏈接：Simultaneous Near-Infrared and Two-Photon In Vivo Imaging of H2O2 Using a Ratiometric Fluorescent Probe based on the Unique Oxidative Rearrangement of Oxonium (Adv. Mater., 2016, DOI: 10.1002/adma.20162939)

4、ACS Nano 碳點修飾的氮化碳納米顆粒通過水分裂增強光動力治療對抗缺氧的腫瘤傳遞

圖4 PCCN(多功能納米復合材料)的結構示意圖

光動力治療(PDT)利用O2產生細胞毒性活性氧簇(ROS)，常被用于癌癥的治療中。但PDT過程高度依賴于氧含量，而腫瘤環境中pO2 ≤2.5 mmHg，這限制了PDT的治療效率。

最近，武漢大學的張先正教授（通訊作者）等人制備了基于氮化碳的多功能納米復合材料(PCCN)，用于光驅動水分裂。利用紅光可激發生物體內的水分裂過程的特性，將碳點摻雜到C3N4，用來增強紅光區域的吸收能力。再將一個含原卟啉光敏劑、聚乙二醇段和靶向精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸模體的聚合物引入C3N4納米顆粒。腫瘤細胞存活實驗表明，PCCN完全改變了缺氧引起的PDT阻力，抑制了氧含量為1%時癌細胞的增長。在惡性腫瘤組織中，使用630nm射線照射，PCCN可高效產生O2，增強細胞內活性氧的產生，克服腫瘤缺氧并提高PDT的治療效率。這是一個高效內源性產生O2的方法，水分離材料的使用提高了腫瘤內的氧含量并最終改變缺氧引發的PDT阻力和腫瘤轉移能力，顯現出臨床治療的應用潛力。

文獻鏈接：Carbon-Dot-Decorated Carbon Nitride Nanoparticles for Enhanced Photodynamic Therapy against Hypoxic Tumor via Water Splitting（ACS Nano，2016，DOI: 10.1021/acsnano.6b04156）

5、JACS 基于熒光共振能量轉移的線粒體特異性熒光探針用于Cy3和Cy5兩種對子的比率檢測和內源性過氧亞硝基的成像

圖5 PNCy3Cy5 的結構及其檢測機制示意圖

過氧亞硝基(OONO?)的細胞毒性在信號傳導和抗菌活動方面起重要作用。但過量的OONO?會損傷線粒體及重要的細胞組分，急需找到有效檢測OONO?的方法。

最近，華東理工大學的錢旭紅教授（通訊作者）等人利用微調OONO?引起的Cy3 和Cy5差別反應性，設計了一個基于熒光共振能量轉移的小分子探針(PNCy3Cy5)。線粒體是主要產生內源性OONO?的部位。PNCy3Cy5能自由滲透進細胞膜并準確定位線粒體中產生的OONO?，可用于細胞成像。OONO?的存在，使熒光強度在560nm處增加、660nm處減小，發射率在(F560/F660)處顯示出高達324倍的動態增長，檢測極限可以達到0.65nM，表現出高檢測靈敏度和一定產量的熒光信號。PNCy3Cy5可用于半定量測定活細胞中的OONO?、闡明OONO?病理生理學并診斷與OONO?相關的疾病，是研究過氧亞硝基生物學的有效分子工具。

文獻鏈接：FRET-Based Mito-Specific Fluorescent Probe for Ratiometric Detection and Imaging of Endogenous Peroxynitrite: Dyad of Cy3 and Cy5（JACS，2016，DOI: 10.1021/jacs.6b06398）

6、JACS 內質網局域化的Ir（Ⅲ）復合物作為光動力治療劑

圖6 Ir（Ⅲ）復合物的作用機理

活性氧簇（ROS，如單線態氧、超氧自由基）被認為可以通過使蛋白質變性來殺死細胞，但是光動力療法（PDT）的詳細機制還不是很清楚，而且也沒有對PDT過程直接干預的報導。

最近韓國蔚山國家科學技術研究所的Mi Hee Lim（通訊作者）、Hyun-Woo Rhee（通訊作者）、Tae-Hyuk Kwon（通訊作者）等人設計了幾種Ir（Ⅲ）復合物來產生ROS以及研究ROS對蛋白質的改性，Ir（Ⅲ）在低濃度和低輻射強度時也可以有效產生ROS，甚至可以發生雙光子激活。他們還表征了由ROS導致的兩種類型的蛋白質改性（蛋白質氧化和光激交聯），這種改性主要發生在內質網和線粒體中，通過蛋白質改性可以有效殺死癌細胞。

文獻鏈接：Endoplasmic Reticulum-Localized Iridium(III) Complexes as Efficient Photodynamic Therapy Agents via Protein Modifications（JACS，2016，DOI: 10.1021/jacs.6b05302）

7、Angew. Chem. Int. Ed. 通過藥物引發制備的均一聚合物紫杉醇前藥

圖7 (A)PTX前藥聚合物合成及PTX前藥聚合物制備示意圖；(B)PTX前藥聚合物合成路徑

紫杉醇（PTX）是一種最具潛力并廣泛應用的抗腫瘤藥物，然而其溶解性差極大限制了其臨床應用。通過化學修飾連接PTX可以降低藥物突釋，降低藥物系統毒性，延長藥物體循環，通過EPR效應將藥物蓄積在腫瘤部位。基于此，目前大多數研究都通過聚合物后修飾的方法將PTX連接在聚合物上，然而該方法通常受到空間位阻等影響，導致修飾率低、純化難度高等問題。

最近，比利時根特大學Bruno G. De Geest（通訊作者）等設計了一種藥物引發的均一藥物聚合物。如圖1所示，PTX修飾鏈轉移劑，通過RAFT反應可以高效合成均一的藥物聚合物，PTX和聚合物鏈分別作為疏水片段和親水片段，制備粒徑為27.9±0.8 nm均一納米粒，體外顯示出良好的抗腫瘤效果。

文獻鏈接：Well-Defined Polymer-Paclitaxel Prodrugs by a Grafting-from-Drug Approach (Angew. Chem. Int. Ed.，2016，DOI: 10.1021/anie.201605892)

8、Nano Lett. 電激發nanoruler來進行生物分子檢測

圖8 nanoruler的性能表征

電漿基傳感器是優秀的檢測小分子的傳感器，電漿nanoruler是其中的一種，它主要依靠被檢測分子改變納米電漿顆粒之間的距離（納米顆粒之間的雜化）來進行檢測。這種雜化也可以發生在納米顆粒與金屬薄膜之間，但是需要特殊的激發構造，因而很難小型化。

最近德國萊布尼茨光子技術研究所的 Ondrej Stranik（通訊作者）等人用金屬-電介質-半導體薄膜代替金屬膜來制成nanoruler，這種nanoruler可以通過電流來產生表面等離子，不需要任何光源就能實現對分子的檢測。這種新的檢測方法有望使電漿傳感器小型化和集成化。

文獻鏈接：Electrically Excited Plasmonic Nanoruler for Biomolecule Detection（Nano Lett.，2016，DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b02414）

9、Adv. Mater. 程序化運載CpG和抗PD1抗體進行炎癥觸發的免疫治療

圖9 在炎癥狀態下通過DNA納米繭運載CpG和抗PD1的示意圖

手術通常是治療實體腫瘤最有效的治療方法，但是很多患者在手術后會出現復發的情況，導致癌癥病人發病率和死亡率的升高。越來越多的證據表明手術期創傷引起的炎癥對腫瘤的復發、浸潤、轉移構成了很大的危險，而癌癥免疫療法可以成功地用來防止癌癥復發。如何在提高療效的同時最大程度地降低副作用是癌癥免疫治療的中心主題。

美國北卡大學教堂山分校和北卡州立大學聯合生物醫學工程系顧臻（通訊作者）等人開發了一種基于CpG DNA滾壞擴增組裝的DNA納米繭進行免疫療法試劑的傳遞系統，在老鼠原發性腫瘤切除之后注入負載免疫治療試劑的DNA納米繭，可以在腫瘤切口處的炎癥引發下進行可控的釋放。以DNA納米繭作為載體，具有很強的生物相容性，同時可以進行可控地釋放，大大降低免疫治療試劑在體內的風險劑量，有助于改善抗癌免疫反應，達到提高治療效果的同時最大程度地降低副作用。

文獻鏈接：Inflammation-Triggered Cancer Immunotherapy by Programmed Delivery of CpG and Anti-PD1 Antibody (Adv. Mater.，2016，DOI: 10.1002/adma.201506312)

10、Adv. Mater. 聲表面波可對嵌在水凝膠纖維中的細胞實現空間控制

圖10 使用預定細胞模式創建嵌入式細胞纖維的實驗裝置示意圖

早期的組織工程學關注于發展刺激細胞增長的材料，依賴于細胞自組裝建立功能組織，忽略了對所接種細胞的組織化研究。聲表面波(SAWs)是一種可用于操縱單個細胞或集群細胞排布的方法。

最近，美國賓夕法尼亞大學的Tony Jun Huang（通訊作者）等人在平行的叉指換能器(IDTs)中放置一個水耦合層，置于壓電基片(LiNbO3)上。再利用SAWs，在粘性聚合物介質中排列細胞，創造具有特定模式的細胞纖維，嵌入不同類型細胞中，建立復雜的三維組織結構。實驗展示了HeLa細胞在聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)和甲基丙烯酸明膠(GelMA)溶液中的排列，且當纖維被提取后細胞具有高的存活能力。利用SAWs和耦合層技術，細胞在光敏水凝膠纖維內模擬生理細胞在組織中的排列，這些特定模式的細胞纖維可被操控成各種結構。整個過程細胞的存活能力優良，證實該方法可控制細胞的空間分布并適應不同的環境，可用作組織工程的功能材料及研究細胞生物學。

文獻鏈接：Surface Acoustic Waves Grant Superior Spatial Control of Cells Embedded in Hydrogel Fibers（Adv. Mater.，2016，DOI: 10.1002/adma.201602947）

本文由材料人生物材料學習小組白皓、賀曦、陳昭銘、鄧宏華供稿，材料牛編輯整理。

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