中國藥科大學張燦團隊Nature Nanotechnology：利用免疫細胞遞送藥物抑制腦膠質瘤的術后復發

【引言】

腦膠質瘤是顱內最常見的惡性腫瘤，具有高死亡率、高復發率和低治愈率等特征，5年生存率低于3%。由于腦膠質瘤具有浸潤性生長的特點，與正常組織無明顯分界，導致腫瘤無法完全切除，殘留腫瘤細胞迅速增殖形成新病灶，造成術后復發。臨床治療通常采用手術結合放、化療的方法。一線腦膠質瘤化療藥物替莫唑胺可以透過血腦屏障，術后結合療效盡管高于放療，但5年生存率也僅達9.8%。其他抗腫瘤療效好的藥物如紫杉醇等則難以透過血腦屏障在臨床上不被應用。

【成果簡介】

近日，中國藥科大學張燦教授團隊在腦膠質瘤術后的化療方面取得重要進展，并于2017年6月19日在Nature Nanotechnology上發表了題為“Neutrophil-mediated anticancer drug delivery for suppression of postoperative malignant glioma recurrence”的文章。論文第一作者為薛敬偉博士，通訊作者為中國藥科大學莫然教授、張燦教授。該成果的亮點在于采用自體中性粒細胞作為載體，無損荷載藥物后再靜脈回輸，利用中性粒細胞對術后炎癥因子的趨向性，結合變形穿越血腦屏障的特點，實現藥物高效的自主引導靶向輸送。該項研究基于特定疾病及其病理因子的靶向思路突破了傳統的受體-配體結合靶向的局限。

這種負載紫杉醇脂質體的中性粒細胞保持了原有細胞的生理活性，靜脈回輸至原位腦膠質瘤術后小鼠模型后，能自主響應腦膠質瘤術后產生的炎癥信號，穿過血腦屏障，迅速招募至炎癥部位，并進一步滲透至殘余腫瘤細胞。通過中性粒細胞產生胞外誘捕網釋放出負載的脂質體藥物，最終被殘留腫瘤細胞攝取而發揮誘導腫瘤細胞死亡的作用，有效抑制了腦膠質瘤術后的復發（圖一）。小鼠原位腦膠質瘤術后模型的測試結果顯示，術后產生比正常腦損傷更強的炎癥反應，表達高水平的炎癥因子。載藥中性粒細胞響應炎癥信號，能夠實現腦部高效靶向，靶向效率分別高于游離藥物和脂質體藥物3個和1個數量級，并能夠高效靶向至殘留腫瘤細胞。體內藥效研究結果顯示，載藥中性粒細胞能夠顯著抑制腦膠質瘤的復發，小鼠治療后的中位生存期可延長至2個月。這一研究工作為腦膠質瘤的術后個體化治療提供了新方法，為腦部疾病治療和藥物透過血腦屏障建立了新的技術平臺，并有望推廣用于其他炎癥相關性疾病的治療。

【圖文簡介】

圖一：PTX-CL/NEs用于抑制腦膠質瘤術后復發的示意圖

（a）PTX-CL/NEs的制備

（b）PTX-CL/NEs響應腦膠質瘤術后炎癥信號靶向腦部

（c）PTX-CL/NEs靶向術后殘余的腦膠質瘤細胞

圖二：PTX-CL/NEs的制備和表征

（a）PTX-CL的粒徑分布圖和TEM形貌圖

（b）流式細胞術鑒定NEs的純度

（c）NEs和PTX-CL/NEs的Wright-Giemsa染色照片

（d）CD11b蛋白的表達

（e）趨化性

（f）超氧陰離子的生成

（g-i）不同條件下PTX-CL/NEs的釋藥性

圖三：炎癥介導的逐級遞送

（a）體外BBB模型的建立

（b, c）不同條件下BBB穿透性

（d）腫瘤滲透

（e）細胞間遞藥

（f）體外抗癌活性

圖四：腦膠質瘤術后炎癥水平的上調

（a）小鼠腦膠質瘤術后模型建立的示意圖

（b）腦膠質瘤浸潤的HE染色

（c）腦膠質瘤的手術切除

（d）術后生存曲線

（e-g）術后腦部IL-10（e）、TNF-（f）、CXCL1/KC（g）的表達

（h-j）術后血清中IL-10（h）、TNF-（i）、CXCL1/KC（j）的表達

圖五：腦瘤靶向性和體內抗癌活性

（a）腦膠質瘤術后模型中PTX-CL/NEs的腦瘤靶向性和抗癌活性的示意圖

（b）不同動物模型中PTX-CL/DiR-NEs的活體成像

（c-e）不同制劑在小鼠腦膠質瘤術后模型中肝（c）、脾（d）和腦（e）中分布

（f）腦膠質瘤術后小鼠經不同制劑治療后的生存曲線

（g）腦膠質瘤術后小鼠經不同制劑治療后的腦部HE染色

【小結】

該團隊構建了炎癥引導靶向的中性粒細胞遞藥系統，有效抑制了模型鼠原位腦膠質瘤術后的復發。這一研究工作為腦膠質瘤術后的個體化治療提供了新方法和新技術，并可用于其他炎癥相關性疾病的治療。

文獻鏈接：Neutrophil-mediated anticancer drug delivery for suppression of postoperative malignant glioma recurrence (Nature Nanotechnology, 2017, DOI: 10.1038/NNANO.2017.54)

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