中科院上海有機所：在復雜聚酮天然產物仿生合成領域取得進展

【成果簡介】

中國科學院上海有機化學研究所天然產物有機合成化學院重點實驗室洪然課題組，完成了蘭卡殺菌素家族lankacidinol和lankacyclinol的仿生全合成。研究團隊受到生物合成路徑中獨特的大環構建策略的啟發，針對現有化學合成策略中C3羰基的氧化態調整及保護基操作過于繁瑣的問題，采取了預置C3和C18位氧化態以及氮原子取代基的Mannich大環環化策略，設計使用四個從商品化原料出發可快速大量獲得的手性模塊，通過可靠的六步反應，克級規模地制備了長鏈亞胺前體。在前期分子間模型反應探索的最優條件下，該化合物在非極性溶劑中建立熱解平衡，產生的N-酰基共軛亞胺中間體被長鏈碳端的b-酮基-d-戊內酯結構單元捕獲，立體選擇性地形成目標分子核心結構的C2-C18鍵。通過細心地優化脫除硅基保護基條件，可以選擇性地合成兩個天然產物，并在此過程中首次發現了lankacidinol在酸性條件下C7-OH的立體選擇性1,5-轉位平衡現象。該仿生合成工作的完成為進一步探索lankacidin家族天然產物的生物合成機制和構效關系提供了有力支持。研究成果近日以題為“Biomimetic Synthesis of Lankacidin Antibiotics”發表在JACS上，研究工作得到國家自然科學基金委、上海市科委、中科院前沿科學重點研究項目和中科院戰略性先導科技專項（B類）的支持。

【圖文導讀】

圖1 蘭卡殺菌素的仿生全合成?

圖2 Lankacidinol和Lankacyclinol的合成

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【研究內容】

卡殺菌素家族（lankacidins）是上世紀六十年代到七十年代先后從紫黑鏈霉菌（Streptomyces vioaceoniger）、灰褐鏈霉菌（Streptomyces griseofuscus）、婁徹氏鏈霉菌旋卷變種（Streptomyces rochei var. volubilis）的發酵液中分離出的一類具有十七元大環內酯結構的聚酮肽雜合類抗生素。生物活性測試表明，該家族天然產物對若干革蘭氏陽性菌具有生長抑制作用，還具有較強的體內抗腫瘤活性，其作用機制近期被證明與抗微管類藥物紫杉醇相似。Lankacidin A（藥用名sedecamycin，西地霉素）已被廣泛用于豬密螺旋體痢疾（Swine dysentery, SD）的預防和治療。該家族天然產物對布氏錐蟲（Trypanosoma brucei）和伯氏疏螺旋體（Borrelia burgdorferi）有殺滅作用，有望在非洲錐蟲病（Human African trypanosomiasis）與萊姆病（Lyme disease）等人畜共患寄生蟲病的防治中得到應用。蘭卡殺菌素廣泛而重要的生理活性使其可能成為新一代的抗生素。蘭卡殺菌素家族天然產物可通過生物發酵獲得，但由于其化學結構對酸堿較為敏感，限制了基于后期化學衍生化的半合成策略的實施，難以深入開展構效關系研究。因此，發展高效的合成路線顯得尤為重要。多年以來，國際上多個研究組致力于lankacidins的合成研究，Kende小組于1993年首次實現了lankacidin C的全合成，路線冗長（線性最長34步，總46步），2000年Williams小組完成了脫羧家族成員lankacyclinol的全合成（線性最長25步，總39步）。

原文鏈接：http://www.cas.cn/syky/201709/t20170930_4616666.shtml

文獻鏈接：Biomimetic Synthesis of Lankacidin Antibiotics (J. Am. Chem. Soc., 2017, DOI:

10.1021/jacs.7b08500)

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