中國的有機合成：傳統深厚，未來可期——專訪周其林、馮小明
如果說化學的核心是合成分子，那么天然產物——自然界能合成的或已存在的分子的合成，則一直被認為是合成的最高藝術。這些在生物體內發揮不同作用的分子，一直是抗生素、抗癌藥物等小分子藥物的重要來源之一。從草藥治療中，人類很久以前就意識到了天然產物的藥用價值。而直到今天，這些天然產物也經常作為潛在的藥物來源被提取、精制和篩選。有些情況下，“民間醫學”的實踐可以幫助藥用天然產物的發現、分離和鑒定。
通過對傳統天然藥物中活性成分的鑒定，并對其進行修飾，化學家可以獲得活性更優的化合物。例如，阿司匹林就是柳樹皮中植物激素水楊酸的衍生物。此外，對于那些難以從天然來源中大量獲取的天然產物，有機合成還可以作為替代來源以提供大量產物。目前，為滿足患者需求，對紫杉醇（從紫杉中提取的天然抗癌藥物）、青蒿素（從青蒿中提取并經過結構修飾的抗瘧藥物，獲2015年諾貝爾獎）等天然產物和衍生物的高效合成方法探索仍在繼續。
有機合成不只是合成天然產物，它對催化、材料、食品科學等領域的發展都有重大貢獻。合成復雜天然產物的嘗試，也可以成為新型合成方法誕生的重要試驗場。事實上，許多化學家都認為，一種新型合成方法的發明，要比復雜天然產物的合成本身更有意義：重要的是方法，而不是孤立的合成結果。
中國使用草藥的歷史源遠流長，在天然產物合成領域也有長時間的探索。使用青蒿提取物治療瘧疾的最早記載可以追溯到公元340年，這一文獻記載為屠呦呦等在20世紀70年代分離提取青蒿素帶來了靈感。有人說，中國天然產物化學研究在過去十年中進入了“黃金時期”(Zheng Q-Y and Li A. Sci China Chem 2016; 59: 1059–60)。
南開大學周其林院士和四川大學馮小明院士一直活躍在合成化學領域，他們都為合成手性分子的新方法做出了貢獻。手性分子的原子具有不同的空間排布方式，可以以鏡面對稱的兩種狀態存在。典型的天然產物多為手性分子，其生物活性依賴于正確的手性狀態。手性分子的立體選擇性合成（不對稱合成）對于保證天然產物活性而言尤為重要，而這一過程一般需要手性催化劑的參與。
近期，《國家科學評論》對周其林和馮小明進行了專訪，兩位學者介紹了他們的研究工作，并就中國有機合成領域的發展前景發表了看法。
中國的有機合成傳統
NSR：中國在有機合成化學領域一直擁有不俗的實力，您認為其中的原因有哪些？
周其林：中國有非常長的使用天然藥物的歷史，所以當現代化學進入中國之后，有機化學受到了特別的關注。天然產物的分離和結構鑒定一直是中國有機化學的重點研究領域之一，因為許多有價值的天然產物在自然界中含量非常少，無法滿足人們的需求，天然產物的人工合成就變得非常重要。近年來，合成方法學又成為了國內外有機化學領域中最為活躍的部分之一。
馮小明：中國有機化學研究的實力是日益增強的（Zhou Q. Adv Synth Catal 2011; 353: 1199–200）。其中的一個重要原因是有機化學是社會可持續發展的重要支撐。隨著中國經濟的發展，政府希望通過加強基礎研究帶動前沿科學的創新與技術的進步。國家為鼓勵年輕學者創新出臺了許多政策。如今的中國充滿機遇，許多跨國制藥公司都在中國投資建廠或者開展研發工作。
NSR：在中國有機合成領域的發展過程中，有哪些里程碑意義的事件？
周其林：我認為上個世紀60年代人工合成牛胰島素、70年代抗瘧藥物青蒿素的合成研究具有里程碑意義。
馮小明：沒錯，這兩項成就都是非常激動人心的。更近一些，中國科學家在不對稱合成、復雜天然產物全合成以及交叉偶聯反應等領域也做出了突出的成就。
NSR：最近有一些關于合成天然產物研究意義的爭論，您認為這一研究領域的價值何在？
周其林：天然產物合成在今天依舊非常重要。首先，天然產物是新藥研發的最重要來源。過去30多年中，美國FDA批準的1000種新藥中，有一半是天然產物、天然產物衍生物，或以天然產物結構為基礎的合成藥物。第二，天然產物合成對于保護自然環境非常重要。許多天然產物在自然界中含量稀少，從自然界中獲取這些化合物會導致環境的破壞。抗癌藥物紫杉醇就是很好的例子，它在紫杉樹中的含量不到0.01%，為了提取這種藥物人類已經破壞了幾乎所有的紫杉林。第三，天然產物的合成帶動了新理論、新反應和新試劑的研究，推動著整個化學學科的發展。
馮小明：天然產物等復雜化合物分子可以與酶、核酸等生物大分子發生精確相互作用。但是，這類化合物的化學合成通常是復雜的多步反應，其產量還無法為藥物研發提供充足的原料。目前最前沿的有機合成研究致力于尋找效率和選擇性更高的合成方法和合成理念，包括立體選擇性串聯反應和多組分反應等。我相信天然產物合成化學的研究最終將可以彌補生物合成在產量和多樣性方面的局限。
?南開大學化學學院周其林院士。Courtesy of Qi-lin Zhou
合成什么？怎樣合成？
NSR：目前哪類化合物是醫藥界急需的？抗生素藥、抗瘧藥、抗癌藥，或者其他？
周其林：這些我們都需要。但在我看來，最急需的是具有抗癌活性的化合物，目前癌癥是導致人類死亡的最主要原因。癌癥有許多種類，每一種都有不同的發病機理，也需要不同的藥物來治療。
馮小明：所有上述藥物都很急需。另外，在包括中國在內的許多國家快速老齡化的今天，我們對治療阿爾茲海默癥的藥物也有迫切需求。這些藥物可以顯著提高老年人及其家庭的生活質量。
NSR：您認為，天然產物是否涵蓋了所有有待發掘的藥用化合物？在有價值的天然產物中，又有多大比例已經得到了開發？
周其林：無論在過去還是未來，天然產物都是藥物發現的重要來源。大約一半的現有藥物是天然產物或其衍生物，但仍有許多未知種類的天然產物有待開發。舉例來講，相比于陸地天然產物，海洋中天然化合物的種類和數量更多，但目前只有很小一部分得到了研究。海洋天然產物將成為藥物開發的下一個寶庫。
馮小明：目前市場上的藥物中，有一部分是由人工理性設計得到的。這種設計需要生物靶向分子結構解析、計算機輔助設計、化合物合成以及生物活性驗證等步驟。除此之外，許多現有藥物就是天然產物以及衍生物。雖然天然產物的生物學研究常常受到天然產物資源的限制，但我們還是可以從中發現具有生物活性和全新結構的天然產物分子。天然產物分子結構的多樣性也可以幫助藥物化學家拓展思路，更好地進行理性藥物設計。
NSR：一個好的合成方案應當具備哪些特點？高效性、新穎性、簡潔性，還是其他？在你們看來，有機合成是一門藝術嗎？
周其林：效率是評價合成方案最重要的指標之一。高效性包含許多方面：更高的產量、更好的選擇性、更高的原子經濟性和步驟經濟性、更低的能源消耗和更小環境影響，等等。化學家也同樣追求合成方法的新穎性和簡潔性，但一個新穎和簡潔的合成方法，一定也是高效的。我認為，有機合成當然是一門藝術。合成藝術是有機化學的最高境界，而實現高效性則是接近這種藝術的基礎。
馮小明：一個好的合成方案應當是具有實用價值的，或者具有足夠高的效率，可以用于實際生產，或者能夠開拓一個未知的研究領域。
NSR：理論計算的發展情況如何？是否已經可以指導新合成方法的發現？
周其林：理論計算，特別是密度泛函理論，已經成為了幫助化學家理解反應機理、優化反應條件的重要工具。理論上講，理論計算可以實現新型合成反應的設計。但是距離這一目標，我們還有很長的路要走。目前期望能夠實現的是在設計出一個新反應但還沒有進行實驗驗證前，可以通過計算來對這個新反應進行預評估，這種計算可以減少實驗試錯的次數。
馮小明：理論計算對合成設計和效率優化是有幫助的，但需要在計算精確性和計算速度之間做出平衡。常用的計算方法中都包含簡化參數和近似算法，這會使計算結果不夠精確。但如果嚴格按照薛定諤方程（即量子力學）進行計算，稍微復雜一點的分子的計算就會耗費巨量機時。要通過理論計算來設計新的合成反應，還有很長的路要走。
NSR：你們的許多工作與手性合成有關，手性合成在有機合成中的重要性如何？能否簡單談一下這方面的研究進展？
周其林：手性化合物的不同立體異構體通常具有不同的性質，特別是不同的生物活性。所以，得到正確的立體對映異構體對于合成手性藥物非常重要。我們在手性分子的立體選擇性合成方面已經取得了很大進步，但仍然缺少高效的方法，為此，我們需要研發新的手性催化劑和不對稱反應。手性有機金屬催化劑是研究的重點，它包括金屬原子和手性配體。金屬原子是催化劑的活性中心，手性配體則可以將手性引入到產物中。其中，高效手性配體的研發是關鍵，這也是我們和其他合成化學家正在從事的研究工作。
馮小明：完美的有機合成需要在反應過程中控制對映選擇性。在某種程度上，我們可以在理論預測和反復實驗的基礎上制備手性分子，但目前仍然缺少合理的設計和指導原則。我們已經在不對稱氫化反應中實現了極高的活性和對映選擇性，可以媲美甚至超越酶催化體系。這一成功促使我們對機理展開探索，希望弄清怎樣的催化劑是有效的或者無效的，又該如何進一步優化。
?四川大學化學學院馮小明院士。Courtesy of Xiao-ming Feng
合成藝術的現狀
NSR：您認為有哪些偶聯反應是目前急需卻還未實現的？
周其林：涉及惰性C-H鍵的偶聯反應仍然是一個挑戰。除少數特殊底物外，以大部分烷烴、烯烴和芳烴為底物的偶聯反應都尚未實現。
馮小明：我們需要位點專一的純碳氫化合物不對稱合成方法。
NSR：初入這一領域時，您崇拜的領域內研究者有哪些？
周其林：不對稱合成的開拓者，包括William Knowles、Ryoji Noyori、 Barry Sharpless（2001年化學諾貝爾獎得主）和Henri Kagan等，都是激勵我的偶像。20世紀80年代早期我讀研時，發現人工手性催化劑非常神奇，它能選擇性地催化合成單一手性對映體，而之前只有大自然才有這本事。這是我進入這一領域的起點。
馮小明：如果使用得當，中國功夫中的雙節棍可以兼具靈活性和威力。在過去幾年中，我們的課題組就設計了這樣一類構象上靈活可調的配體：它以叔胺氮氧-酰胺為主鏈，直鏈烷基為間隔基。像這樣的手性雙氮氧-金屬配合物，為多個不對稱催化反應提供了易調控的手性平臺。這一工作挑戰了優勢配體必須為剛性的傳統觀點。
NSR：有人認為有機合成技術會變得越來越自動化，研究者的手工操作會被取代嗎？
周其林：每種有機分子都有不同的性質，需要通過不同的方法合成，所以有機合成并不容易實現自動化。目前，只有幾種具有重復單元的分子，例如多肽、DNA和寡糖，可以實現機器制備。而大多數有機分子的制備，特別是那些結構復雜的分子，仍然需要由受過良好訓練的人來操作合成。
馮小明：自動化的有機合成對于高通量篩選很有用。這可以使我們從復雜、危險和枯燥的工作環境中解放出來，從而提高效率、精準度和可重復性。我希望自動化的流水線作業可以完成更加復雜的操作，但是人的手動操作依然非常重要，特別是在探索新反應的過程當中。
NSR：對于初入有機合成這一成熟研究領域的青年研究者，您有什么建議？
周其林：最重要的是找到領域內真正具有挑戰性的問題并深入鉆研，而不是追著熱點跑。尋找有挑戰性的問題并不容易，而解決挑戰更是充滿困難，對此大家要有充分的準備。
馮小明：有機化學和有機合成已經取得了巨大發展，但還遠沒有成熟。化學家需要找到讓合成更加可控、精準和多樣化的方法。青年科研工作者應該站在巨人的肩膀上，去尋找具有原創性的研究方向，做有用的研究，或者能夠解決實際問題，或者可以開拓更具吸引力的新領域。
注：本文經周其林、馮小明、麻生明三位老師審定。
本文經授權轉載自科學出版社：http://blog.sciencenet.cn/blog-528739-1086331.html
材料人編輯整理。
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