Adv. Mater.：雙重藥物骨架聚合超分子納米藥物協同根除肺癌

【引言】

目前基于納米顆粒的治療方法大多數在臨床試驗中失敗，且面臨三大挑戰：（i）缺乏具有精確組成的最佳藥物遞送平臺；（ii）缺乏直接監測特定藥物的命運的方法；（iii）缺乏可靠的對藥物篩選和評估具有高度的依賴性的癌癥模型。本文中介紹了一種具有精確組成的DMC/ Pt比率的精確納米藥物的雙重敏感雙藥物骨架粉碎聚合物（DDBSP）的設計思路。DDBSP自組裝納米粒子（DD-NP）可以在細胞內觸發，以打斷的方式分解釋放雙重藥物有效載荷。此外，在聚合物鏈中具有極高Pt重金屬含量的DD-NP，可以通過基于Pt的藥物介導的計算機斷層掃描和ICP-MS在體外和體內直接追蹤藥物本身。該D-NP首次用于根除高危患者肺癌模型中的腫瘤負荷。

【成果簡介】

為了在單一藥物、藥物/藥物或藥物/基因組合的輸送系統中實現對載體結構和藥物組成的精確控制，研究人員開發了藥物引發的聚合物，包含主要藥物的鏈破碎聚合物 鏈以及多功能混合藥物與多種藥物在一個分子的藥物輸送。為了深入了解納米顆粒藥物的機制，研究人員已經開發了多種跟蹤方法，通過熒光成像、碘或基于重金屬的造影劑/納米顆粒來標記藥物和/或載體與熒光分子的磁共振成像（MRI）/正電子發射斷層掃描（PET）/ CT成像、上轉換成像等。然而，這些方法中沒有一個能夠監測藥物本身。當藥物聯合使用時，可以實現有效的化療。不同機制的藥物聯合使用可以協同作用或克服癌癥的耐藥性。順鉑被廣泛用于臨床，治療50％以上的癌癥。近來，作為蛋白磷酸酶2A（PP2A）抑制劑的去甲基斑（素（DMC）通過特異性抑制PP2A而顯示出與DNA-抑制劑的抗腫瘤活性，而沒有明顯的急性或慢性毒性。以前的研究表明，聯合使用順鉑和DMC可以協同治療癌癥。

近日，中科院長春應用化學研究所/國家納米科學中心的梁興杰和周東方研究員（共同通訊）在Adv. Mater.上發表了一篇題為“Dual Drug Backboned Shattering Polymeric Theranostic Nanomedicine for Synergistic Eradication of Patient-Derived Lung Cancer”的文章。該課題組設計了一種雙重藥物骨架雙重藥物骨架降解聚合物（DDBSP）。將DMC引入到Pt（IV）藥物中，然后將其與乙二胺（EDA）聚合成自組裝成NP的DDBSP。研究結果第一次提供了精確的納米醫學例子來解決高保真PDLC的三個挑戰。

【圖文導讀】

圖1 雙重藥物骨架聚合物治療納米醫學（DDBSP）協同根除肺癌(PDLC)的示意圖

A）Pt（IV）-1的結構，DDBSP的聚合，DD-NP的自組裝和鏈破碎釋放活性Pt（II）和DMC的結構圖，以及DDBSP和DD-NP的關鍵特征；

B）在DD-NP靜脈注射后建立PDLC模型和Pt基DMCT的說明；

C）癌細胞內吞DD-NP后可能的雙重抗癌機制。

圖2 還原敏感的DDBSP自組裝DD-NP的表征

A）DD-NP在0.1m KCl溶液中的(pH=7.4)的循環伏安圖；

B）DD-NP在0.1m KCl溶液中的(pH=5.0)的循環伏安圖；

C）TEM圖像；

D）流體力學直徑；

E）響應于抗壞血酸鈉的DD-NP的GPC跡線，（SA，5×10^-3 m）0,2,8,24 h；

F）含有或不含SA（5×10^-3 m）的水中的DD-NP和SD-NP的Pt釋放曲線；

G）與SA（5×10 -3 m）孵育24小時之前和之后的Pt 4f的XPS曲線。

圖3 DD-NP的體外細胞毒作用和作用機制

A）順鉑、DMC，Pt（IV）-1、DD-NP、Pt -2和SD-NP對HeLa和A549細胞作用72小時后， HeLa和A549細胞孵育后細胞內攝取Pt（IV）-1和DD-NP（用ICP-MS檢測），。

B）DMC（65×10 -6 m）和DD-NP（65×10 -6 m DMC）孵育6小時后HeLa和A549細胞的PP2A活性。

C）接觸順鉑（2.5×10-6m），DMC（5×10-6m），DD-NP（2.5×10-6m Pt）后，A549細胞中Akt，P-Akt和γH2AX的免疫熒光 和SD-NP（2.5×10 -6 m Pt）24小時。

D）暴露于順鉑（2.5×10 -6 m），DMC（5×10 -6 m），DD-NP（2.5×10 -6 m Pt / 5×10 -4 m 2）后HeLa細胞的Western印跡和相對的P-Akt表達 10-6m DMC）和SD-NP（2.5×10-6m Pt）24小時。 顯著性定義為* p <0.05。

圖4 DD-NP對KM小鼠皮下U14腫瘤模型的體內抗腫瘤作用，毒性及作用機制

A）試驗期間小鼠的腫瘤生長曲線；

B）體重變化；

C）存活率；

D）在第18天小鼠的CREA、UA和UREA的改變；

E）在第18天從小鼠分離的U14腫瘤的照片；

F）腫瘤重量。

圖5?追蹤DD-NP的藥物運行圖

A）在12小時之前和之后的小鼠的體內CT圖像；

B）分別給予DD-NP（10 mg Pt kg^-1）1，6，12，24 h后分離小鼠組織的體外照片和CT圖像；

C）在DD-NP（10mg Pt kg-1）單次靜脈內給藥1,6,12和24小時后的CT；

D）在DD-NP（10mg Pt kg-1）單次靜脈內給藥1,6,12和24小時后，ICP-MS檢測的小鼠中鉑的生物分布。

圖6 DD-NP對PDLC模型BALB / c小鼠的體內抗腫瘤作用，毒性及作用機制

A）試驗期間小鼠的腫瘤生長曲線；

B）體重變化；

C）在第51天從小鼠分離的PDX腫瘤的照片；

D）腫瘤重量；

E）在第51天在腫瘤中累積鉑；

F）DNA-Pt加合物。數據代表平均值±SD（n = 5）；

G）H＆E、TUNEL和免疫組織化學分析在第51天從小鼠分離的腫瘤切片。

【小結】

為了克服納米藥物臨床傳送的瓶頸，本文展示了一種雙重敏感的雙重藥物抑制聚合物超分子納米藥物體系（DD-NP）。在細胞內還原/酸性微環境下，雙重協同藥物（Pt和DMC）以精確的比例（1：2）結合，可以以DD-NP的方式破環的方式釋放，以獲得最佳的抗癌功效。值得注意的是，這里首次使用DD-NP來消除高保真PDLC模型的腫瘤負荷。此外，由于聚合物骨架中重金屬Pt含量極高，因此DD-NP可作為造影劑直接追蹤藥物本身和NP通過Pt DMCT和ICP-MS在體外和體內的直接追蹤。研究結果為個性化納米醫學應對重大挑戰提供了首例，包括精確組成、藥物直接命運監測、藥物評估和可靠癌癥模型的篩選，驗證了DD-NP在臨床中的可能用途。

文獻鏈接：Dual Drug Backboned Shattering Polymeric Theranostic Nanomedicine for Synergistic Eradication of Patient-Derived Lung Cancer （Adv. Mater.，2018，DOI: 10.1002/adma.201706220）

本文由材料人編輯部高分子學術組水手供稿，材料牛編輯整理。

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