悉尼大學陳元教授Advanced Healthcare Materials綜述：石墨烯材料在抗菌納米醫學領域的現狀與展望

【引言】

過去幾十年中，由于抗生素的濫用導致單細胞病原菌出現頑強的耐藥性，開發新的抑菌策略變得日益重要。為此，科研人員正在研發各種高生物活性抑菌物質（例如：抗菌肽、噬菌體和噬菌體裂解酶）、免疫調節劑、群體感應抑制劑、以及掠食性微生物等。但這些新抑菌物質的應用往往也伴隨著高度復雜的技術要求，過高的成本和難以預料的健康風險等缺點。一個新興的研究方向是使用金屬納米顆粒或碳納米材料做為抗菌物質。基于納米材料的抗菌技術具有合成簡單、成本低廉、還可以按需求定制的優點。石墨烯材料因其相對低廉的成本和較低的毒性（對人和環境），在抗菌納米醫學領域吸引了越來越多的關注。

【成果簡介】

悉尼大學化學和生物分子工程學院Dr. Karahan（第一作者）和陳元教授（通訊作者）等人總結了石墨烯材料的主要抗菌機理，探討了石墨烯的材料結構和其抗菌活性的關系。接著分析了石墨烯材料作為抗菌劑在生物醫學領域可能出現的四個主要形態：膠狀分散體、表面涂層、光熱治療材料和可控緩釋平臺。然后，從傳統碳材料（活性炭）的臨床應用出發，評估了石墨烯材料在創傷敷料、抗感染涂層、納米抗生素三個臨床應用領域的研究現狀和應用前景。最后提出了石墨烯材料在生物醫學領域下一步的重點研究方向。該綜述以“Graphene Materials in Antimicrobial Nanomedicine: Current Status and Future Perspectives”為題發表在雜志Advanced Healthcare Materials上。

【圖文導讀】

圖1、 石墨烯抗菌劑研究概覽，該綜述討論的三個相互關聯的研究領域：抗菌機理、生物應用中的材料形態和臨床應用的方式。

1. 石墨烯材料的抗菌活性

1.1 材料物理化學性質的作用

按照制備方法的不同，無論何種制備途徑，石墨烯結構的三個基本結構參數將會在一個很大的范圍內變化。控制這些參數是調控石墨烯材料抗菌活性的關鍵。

圖2、圖解石墨烯材料的主要結構變化

如圖2所示， 石墨烯材料的結構特點主要由三個參數決定：（1）層數、（2）橫向尺寸和（3）化學組成（碳氧比例）。

圖3、石墨烯材料性質對其抗菌活性的影響

圖3顯示Gt（石墨）、GtO（氧化石墨）、GO（氧化石墨烯）和rGO（還原氧化石墨烯）對E. coli (大腸桿菌)的抗菌活性的不同。a）對比E. coli 和Gt, GtO, GO和rGO (80 μg mL^-1) 培養兩個小時后的變化；b）GO和rGO (80 μg mL^-1)隨時間的變化；c）不同濃度GO和rGO在固定時間（2 小時）前后的變化；d、e、f） 掃描電子顯微鏡觀察未處理、與GO（40 μg mL^-1）作用2小時、與rGO作用2小時的細菌；g-i）谷胱甘肽降低測試顯示氧化應激在抗菌活性中的作用；j）原子力顯微鏡觀察超聲處理時間對GO (80 μg mL^-1)橫向尺寸的影響；k、l、m） 原子力顯微鏡下未處理、大片GO和小片GO包裹下的細菌（鑲嵌圖分別為最大和最小GO的圖片）。

石墨烯材料的抗菌活性主要結合了以下幾個機制：（1）物理穿刺或者叫做“納米刀”切割機制；（2）氧化應激引發的細菌/膜物質破壞；（3）包覆導致的跨膜運輸阻滯和（或）細菌生長阻遏；（4）通過插入和破壞細胞膜物質造成細胞膜不穩定。依據實驗條件的不同，上述機制協同作用導致細胞膜的完全破壞（殺菌作用）和阻遏細菌生長（抑菌作用）。 石墨烯材料的化學性質（表面功能團）對這些機制有很大影響，特別是影響氧化應激產生和與微生物表面分子間相互作用。

1.2 生物因素（微生物）的影響

目前石墨烯材料對代表性的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌相互作用的相關文獻顯示微生物細胞壁結構會影響石墨烯材料的抗菌性能。另外細菌的形狀和細菌生理條件也會影響石墨烯材料的抗菌效果。深入了解抗菌劑對不同種類微生物的不同效果對于更好的理解抗菌機理和抗菌劑的有效應用都至關重要。微生物的外膜結構可能是影響其和石墨烯材料相互作用的核心。

1.3 非生物因素（外因）的影響

除了石墨烯材料的理化性質和微生物的特征結構之外，無機和有機溶質等非生物因素也會左右石墨烯材料的抗菌性能。作為石墨烯材料-微生物相互作用的的三方，非生物外因將通過以下兩個途徑產生影響：（1）影響石墨烯材料的聚集行為和生物利用度; （2）改變微生物的行為。以離子強度為例，它會引起石墨烯材料的團聚，妨礙它與微生物相互作用從而導致其抗菌能力降低；而添加穩定劑有助于石墨烯材料的分散，從而提高它的抗菌效力。

2. 石墨烯材料的潛在生物醫學應用

目前研究中，石墨烯材料的抗菌應用主要有四種可能方式：膠狀分散體、表面涂層、光熱治療材料和可控緩釋平臺。三個最有可能的臨床應用包括： 抗菌敷料/繃帶、預防感染為目的的醫療裝置表面功能化和設計合成納米抗生素。

2.1 石墨烯材料的主要應用模式

圖4、 顆粒取向對石墨烯復合薄膜抗菌性能的影響

a）納米復合薄膜的制備過程：GO-聚合物攪拌，磁場作用下的排列和紫外固化以及紫外/臭氧對聚合物（聚甲基丙烯酸羥乙基酯）的刻蝕。b、c) 基于（b）菌落計數和（c）活/死的存活率結果；d）不同取向納米復合材料上的 coli的掃描電鏡觀察。e）基于原子力顯微鏡的表面形貌比較。

2.2 傷口繃帶和敷料

圖5、石墨烯材料在創傷治愈中的應用

a）石墨烯量子點（GQDs）的粒徑分布；b）未浸漬（左）和GQDs浸漬的紗布；c）浸漬織物在一只老鼠的傷口上（鑲嵌圖顯示了繃帶的結構）；d）傷口被含有鹽水（參照）、雙氧水、GQDs、GQDs與雙氧水的繃帶包裹三天前后的對比照片；e）用不同的繃帶處理后存活的細菌計數；f）PAA–銀納米顆粒–rGO水凝膠治療傷口的照片；g）用紗布在不同的時間點治療受傷的老鼠的照片比較：空白敷料（XSI–PU）、參照、高分子凝膠（XSI–聚氨酯/ GO-5 %）。

2.3 醫療器械表面的功能化

圖6、石墨烯材料作為抗菌劑和促骨生成劑在骨植體方面的應用

a）光照抑制和銀離子緩釋的協同殺菌作用；b）GO包覆鈦材料皮下埋植可降低感染和炎癥反應；c）制備具有GO涂層的骨種植體；d、e）石墨烯改性的植入體和無GO涂層的鈦移植體相比形成較小的生物膜。

2.4 抗生素制劑

圖7 、作為“納米抗生素”的石墨烯和石墨烯基納米復合材料

a）合成芘-PEG修飾的rGO-IONP; b）納米復合材料的捕集效率與濃度的關系; c）被捕獲細菌的掃描電鏡照片; d）分析捕獲細胞活/死的共焦熒光顯微鏡圖像; e）利用近紅外輻射加熱rGO-IONP的光熱轉化材料；f）小鼠納米rGO–IONP顆粒合成、皮下注射和PTI輔助殺菌機理；g、h）在體內和體外GO對抗藥K. pneumoniae（肺炎克雷伯菌）的抗菌活性比較。

【未來展望和小結】

目前臨床中已經實現廣泛應用的常規碳材料可以做為石墨烯材料有益的參考。從常規碳材料的生物醫學應用出發，作者提出了下階段針對石墨烯材料研究的幾個重點方向：（1） 解決目前研究中存在的分歧。比如氧化石墨烯是否真得能促進細菌生長和誘發生物膜的形成？（2）填補關鍵的知識空白。石墨烯對不同種類微生物的抗菌活性有什么不同？（3）深入納米材料的生物毒性研究。

目前對石墨烯材料的抗菌活性的研究還集中在基礎研究。而對各種生物相關影響因素（比如微生物的種類及其生理的改變）的了解最為缺失。很多研究集中在金屬納米銀顆粒和石墨烯的復合材料，作者提出將石墨烯和常規碳材料相互結合可能是很有潛力的發展方向。總的來說，石墨烯材料正得到生物醫學領域越來越多的關注。通過對石墨烯材料進一步的結構和性能上的改進，它們有可能在不久的將來成為有效的納米抗菌劑。

【主要作者簡介】

Huseyin Enis Karahan

伊斯坦布爾技術大學，化工和分子生物與遺傳學雙學士； Koc大學，材料科學與工程碩士；南洋理工大學，生物工程博士。目前擔任新加坡膜技術中心研究助理。主要研究領域包括：逐層組裝、納米復合材料在生物醫學和能源中得應用、防污/抗生物的新型分離膜。?

陳元

清華大學，化工學士，生物化工碩士；耶魯大學，化工博士。2005-2015年任南洋理工大學助理教授、副教授。2015年起任悉尼大學教授。2016年獲得澳大利亞科學委員會未來學者項目資助。2017年當選澳大利亞皇家化學會會士，2018年收接納為英國皇家化學會會士。目前還擔任國際期刊碳雜志（Carbon）編輯和澳大利亞碳學會主席。主要研究方向是碳納米材料的可控合成、組裝和其在能源和環境方向的應用。

文獻鏈接：Graphene Materials in Antimicrobial Nanomedicine: Current Status and Future Perspectives?(Advanced Healthcare Materials，2018, DOI:?10.1002/adhm.201701406)

本稿由悉尼大學陳元教授研究團隊王一雷和王亮兩位老師撰寫，特此感謝！

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