芝加哥大學田博之Nat. Biomed. Eng.：硅基生物界面材料，非遺傳光控神經調制

【引言】

在過去十多年內，由于半導體微納加工技術的迅速發展，大量柔性硅基器件已經被廣泛應用在生物物理和生物醫學研究中。其中代表工作包括哈佛大學Charles Lieber組發表的用于細胞內動作電位記錄的一維硅納米線場效應管和西北大學John Rogers組發表的用于心臟、大腦電生理記錄的大規模高密度柔性二維硅陣列。現有的硅基生物電子學器件的研究主要集中在需要外加導線的記錄器件上，而可以無線控制的硅基生物界面材料的研究才剛剛開始。相比于光遺傳技術依賴于對目標生物體的轉基因操作，硅基生物界面材料可以在無需任何遺傳操作的情況下仍然實現精準光控神經調制，因此在臨床應用上具有遠大前景。

【成果簡介】

芝加哥大學田博之組此前曾在Nature Materials上曾經報道過用利用無定型介孔硅的光熱效應，首次實現了遠程遙控單個神經元活性。最近，田博之組展示了通過理性設計，可以合成出不同尺度的多功能光響應硅材料，用于遙控多種生物電活動，包括光控定點細胞鈣信號刺激和傳播，遠程刺激大腦活動，甚至激發麻醉老鼠產生簡單行為反應。相關成果以題為“Rational design of silicon structures for optically controlled multiscale biointerfaces”發表在了Nature Biomedical Engineering雜志上。本文的第一作者為芝加哥大學化學系博士生蔣圓聞，共同第一作者為西北大學醫學院李驍健博士和芝加哥大學神經生物學系劉冰博士。

【圖文導讀】

圖1：基于生物體性質設計的多尺度硅結構

基于生物體的基本力學特征，作者們設計出了一系列跨越多個尺度的硅材料，包括硅納米線，硅薄膜和柔性PDMS基底支撐的硅網結構，分別針對于亞細胞尺度的細胞器，微米尺度的細胞培養，和毫米尺度的腦組織，以使得硅材料和生物體系有相匹配的力學和結構特征。除了結構控制外，作者們還提出了一系列化學合成調控的方法，包括硅摻雜濃度梯度，結晶性控制，和表面化學處理等用于改變硅材料物理化學性質。

圖2：用于測量光響應的膜片鉗技術

在得到了近30種不同類型，不同尺寸的硅材料后，作者們又開發了一種普適性的測量和量化硅材料光響應的方法來優化可能的光致物理化學過程，包括電容電流，法拉第電流，和光熱效應。作者們首先利用細胞電生理記錄的膜片鉗技術來測量浸泡在生理鹽水中的硅材料表面的光響應，通過擬合不同鉗制電壓下得到的光致電流和基線電流的關系，得出了一套量化矩陣以表示材料具體的光響應幅度。

圖3：用于優化材料設計的定量矩陣

簡單來說，當起始的硅膜從單純的p型變成了p-i-n結型結構后，由于二極管顯著的內電場導致的載流子分離，光致電容電流可以提高兩個數量級。當利用伽伐尼置換反應沉積上一層金薄膜后，光致電容電流會進一步提高一個數量級，而光致法拉第電流也同時提高了兩個數量級。最后，當硅材料從微米尺度的硅膜縮小為納米尺度的硅納米線后，光電效應會趨向于零，而載流子符合導致的光熱效應則隨材料尺寸的減小而逐漸變大。

圖4：硅在光照下發生的基本物理化學過程

針對每一種光響應，作者們都優化出了最佳的材料條件，包括光熱效應最強的同軸硅納米線，僅有光致電容電流的二極管硅膜，和光致電容電流和法拉第電流都最高的金修飾二極管硅膜。針對每一種硅材料，作者都設計了匹配的生物體系來實現光控響應。

圖5：基于硅納米線實現的遠程鈣信號調控

對于硅納米線，作者們發現其幾乎只會被膠質細胞吞噬，而神經元則幾乎完全不能內吞。當用激光照射一個膠質細胞內的納米線時，膠質細胞體內的鈣離子流動可以被定點激活，而且產生的鈣波還可以依次傳播到周邊的膠質細胞甚至神經元內。這一發現證明了，將來可能使用膠質細胞內吞的硅納米線進行間接的神經元活動調節的可能性。

圖6：基于二極管硅膜實現的光刺激腦片

對于表面未修飾的二極管硅膜，作者們在其表面培養神經細胞后發現，只要用匯聚的光斑照在硅膜上，緊貼在其表面的細胞就能被激活。值得注意的是，被激發放電的硅膜區域嚴格限制在光斑中心處，附近的細胞不會被激活。并且不僅只有胞體可以被激活，其他亞細胞結構包括樹突和軸突也都可以被光照激活。整個刺激方法可以達到亞微米級別和亞毫秒級別的時空分辨率，要遠遠超過傳統的電刺激方法。當把腦組織切片放在硅膜表面時，強烈的光照電容電流可以使得局部的神經元被激活至動作電位，隨后釋放神經遞質以激活突出后下游神經元。

圖7：基于柔性硅網實現的光控腦活性和前肢運動

最后，對于表面金修飾的二極管硅膜，作者們通過光刻和離子束刻蝕和濕法轉移的方法將其加工成PDMS支撐的柔性網格以適合腦組織表面的彎曲程度。作者們用小鼠做了個一系列光刺激實驗來驗證效果以及評估未來在腦機接口方面的應用價值。把硅網貼附在鼠腦皮層上后，在光照條件下，作者們記錄到了更多神經元產生的電脈沖。不僅如此，精確控制光照位置甚至可以在麻醉老鼠上激活出相應的前肢動作。具體來說，當刺激左側初級運動皮層時，會有顯著的右前肢擺動，而右側刺激則會引起左前肢運動。

【小結】

總而言之，這項工作系統性得闡釋了在生理條件下硅材料在光照時產生的物理化學過程，并且展示了可以廣泛應用于生物體的應用。通過結合現有電刺激和光遺傳刺激的優點，硅基生物界面材料可以實現非遺傳光控神經調制，為將來進一步實現無線人機交互界面打下了基礎。

文獻鏈接：Rational design of silicon structures for optically controlled multiscale biointerfaces（Nat. Biomed. Eng., 2018, DOI: 10.1038/s41551-018-0230-1）

硅基生物界面材料方向最近發表文章（節選）：

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本文由芝加哥大學田博之組供稿，特此感謝。

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