國家納米中心聶廣軍和廈門大學任磊Nano Letters: 順序響應性多肽自組裝納米粒子用于雙重靶向癌癥免疫療法

【引言】

抗腫瘤免疫反應是一個復雜的過程，涉及到免疫細胞的定位、增殖和激活。之前的研究已經證明惡性腫瘤細胞會通過各種機制來躲避免疫監測，從而導致多種治療策略用于增強腫瘤免疫抑制的微環境中衰竭T細胞的活力。目前，有效的方法是利用免疫檢查點拮抗劑來提高T細胞的增殖和激活。PD-1作為一種眾所周知的免疫檢查點受體，它表達在活化的T細胞表面并且過表達于衰竭的T細胞。許多惡性腫瘤細胞表面過表達PD-1配體PD-L1，與PD-1相互作用，從而抑制T細胞增殖和激活。這個原理被用來開發單克隆抗體和針對PD-1/PD-L1的治療性多肽。目前，一些抗體已經成功地運用于腫瘤的治療，包括轉移性黑色素瘤，并取得了前所未有的療效。然而只有一小部分病人從中獲益，而大部分病人仍然沒能得到好的治療效果。通過不同的策略，尤其是聯合治療的策略來提高免疫檢查點阻斷的響應率是一個重要研究方向。

【成果簡介】

近日，國家納米中心的聶廣軍教授課題組與廈門大學任磊教授課題組合作，廈門大學材料學院2016級博士生程科滿與國家納米科學中心丁艷萍副研究員為共同一作，報道了一種多肽自組裝的納米粒子，可以實現在腫瘤胞外基質中的雙重響應，從而釋放PD-L1的短肽拮抗劑（M^DPPA-1）和吲哚胺2,3雙加氧酶（IDO）的小分子抑制劑抑制劑（NLG919），通過阻斷免疫檢查點和降低腫瘤微環境中色氨酸代謝，使得T細胞在腫瘤組織內的浸潤水平得到了明顯的提升，同時有效地抑制了黑色素瘤的生長。在這個工作中，一段兩親性的多肽（DEAP-^DPPA-1）與NLG919（IDO酶抑制劑）組裝形成納米粒子。這個納米粒子在腫瘤的微酸環境中經過初步膨脹，以及在MMP-2酶的作用下進一步解聚，進而釋放治療性多肽M^DPPA-1和NLG919，從而達到治療腫瘤的目的。該成果以題為"Sequentially Responsive Therapeutic Peptide Assembling Nanoparticles for Dual-Targeted Cancer Immunotherapy"發表在Nano Letters上。

【圖文導讀】

圖1.?DEAP-^DPPA-1的組成和NLG919@DEAP-^DPPA-1納米粒子的抗腫瘤機理

圖2. DEAP-^DPPA-1納米粒子的表征

(a).DEAP-^DPPA-1納米粒子在不同條件下的TEM圖；

(b).粒徑大小

(c).DEAP-^DPPA-1, TRITC和BHQ-1組裝形成熒光納米探針

(d).DEAP-^DPPA-1，TRITC和BHQ-1組裝成的熒光納米探針在不同條件下的熒光強度變化；

(e).在體和離體的成像

圖3. NLG919@DEAP-^DPPA-1納米粒子的表征

(a).?NLG919@DEAP-^DPPA-1納米粒子的TEM圖和粒徑分析；

(b).?藥物釋放分析；

(c).?NLG919@DEAP-^DPPA-1納米粒子和NLG919對IDO酶活性的抑制效果

圖4. DEAP-^DPPA-1納米粒子對黑色素瘤生長的抑制效果及其所誘導的抗腫瘤免疫反應

(a).?經過不同給藥處理后，黑色素瘤的生長曲線；

(b). 腫瘤組織內的CD8⁺?T細胞的比例；

(c). 腫瘤組織內的IFN-γ-producing T細胞的比例；

(d). 腫瘤組織中IFN-γ表達量；

(e). 腫瘤組織中中IL-2表達量

圖5. NLG919@DEAP-^DPPA-1納米粒子的聯合抗腫瘤效果

(a).經過不同給藥處理后，黑色素瘤的生長曲線

(b,c).經過不同給藥處理后，第7天和14天時，腫瘤組織內CD8⁺?T細胞和IFN-γ-producing T細胞的比例

(d,e).?經過不同處理后，腫瘤組織內IFN-γ和IL-2的表達水平；(f). 小鼠的存活率

【小結】

在這個工作中，作者報道了一種多肽自組裝的納米粒子，它不僅可以響應腫瘤微環境的微酸性，使得納米粒子結構初步膨脹，進一步與響應胞外基質中的MMP-2酶響應，使得納米顆粒結構在腫瘤微環境特異性解聚，從而釋放PD-L1的短肽拮抗劑和IDO酶抑制劑NLG919，通過阻斷免疫檢測點和降低腫瘤微環境中色氨酸代謝，從而增強T細胞在腫瘤組織內的浸潤水平，同時有效地抑制了黑色素瘤的生長。

文獻鏈接：Sequentially Responsive Therapeutic Peptide Assembling Nanoparticles for Dual-Targeted Cancer Immunotherapy (Nano Lett., 2018, DOI: 10.1021/acs.nanolett.8b01071)

本文由材料人學術組gaxy供稿，材料牛整理編輯。 ?

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