香港科技大學唐本忠&卡羅林斯卡學院Duo Yanhong:通過介入方法對原位結腸腫瘤進行耐缺氧光動力治療的亮菌

【引言】

與作為單體存在時相比，聚集誘導發光（AIE）活性熒光團在聚集時表現出顯著增強的發射率。由于其高生物相容性、高光穩定性以及與高對比度成像策略的兼容性，AIE 發光原 (AIEgens) 是一種理想的生物成像工具。 AIEgens 還通過光動力療法 (PDT) 方法用于非侵入性癌癥治療，因為它們可以作為響應光產生活性氧 (ROS) 的來源。雖然以單體形式發射，但由于分子內運動和相關輻射衰減的限制，這些 AIEgen 在聚集時表現出強烈的照明。聚集后對非輻射 AIEgen 的有效抑制可以促進生物成像，還可以提高三重態激子的穩定性，從而推動穩健的 ROS 生成。迄今為止，已經開發了幾種不同的方法來利用 AIEgens 進行靶向腫瘤 PDT。然而，使用 AIEgens 的腫瘤治療仍然受到許多因素的限制。一方面，激光穿透深度有限，無法使用 PDT 治療深部腫瘤并影響肝臟或結腸等組織。此外，腫瘤微環境內的缺氧會限制PDT的療效，很少有研究證明PDT治療缺氧腫瘤組織是成功的。因此，顯然需要開發更多的基于?AIEgens 的腫瘤治療平臺。

【成果簡介】

雖然很有前景，但基于聚集誘導發射 (AIE) 的光動力療法 (PDT) 的功效受到多種因素的限制，包括激光穿透深度有限和瘤內缺氧。香港科技大學唐本忠&卡羅林斯卡學院Duo Yanhong開發了一種新的基于細菌的 AIEgen (TBP-2) 混合系統 (AE)，能夠通過介入方法促進原位結腸腫瘤的耐缺氧 PDT 治療。對于這種方法，最初設計了一種介入裝置，由光纖和內窺鏡組成，可以清晰地顯示腹腔內原位腫瘤的位置。然后有可能通過激光照射對這種缺氧腫瘤進行成功的 PDT 治療，因為 TBP-2 能夠通過這種缺氧微環境中的 I 型機制產生羥基自由基 (?OH)。此外，這種介入方法被證明可以顯著損害原位結腸癌的生長并克服 PDT 缺陷。該成果以題為“Bright Bacterium for Hypoxia-Tolerant Photodynamic Therapy Against Orthotopic Colon Tumors by an Interventional Method”發表在Adv. Sci.上。

【圖文導讀】

圖1.細菌的成像與治療

A-B)大腸桿菌和 AE 的 TEM 圖像

C)AE 的熒光圖像，表明 TBP-2 成功加載到這些細菌中

D)大腸桿菌、AE 和 TBP-2 的吸收光譜

E)不同大腸桿菌群體中的 TBP-2 水平

F)TBP-2 介導的 ?OH 生成，通過 ESR 使用/不使用白色激光激發

G)在 WL 激發下與指定配方相關的 1O2 生成引起的 ABDA 分解速率

H)在 WL 激發下由與指定配方相關的 ?OH 生成引起的 TA 分解速率

I)不同光照條件下TBP-2對大腸桿菌的抑菌效果評價

圖2.細胞的治療

A)指定治療后的 CT26 細胞熒光圖像

B)在常氧或缺氧條件下進行指定處理后觀察腫瘤細胞 DCFH-DA 熒光圖像

C-D)在常氧或缺氧條件下，用不同 TBP-2 濃度的 PBS、L、AE 或 AE+L 處理的 CT26 腫瘤細胞的活力

圖3.體內成像

A-B)在 AE 或 AP 注射后 24 小時，攜帶原位 CT26 腫瘤的小鼠體內收集的腫瘤組織和器官的離體圖像和輻射效率

C)AE 與缺氧區域共定位的熒光可視化

D)圖 3C 中標記的缺氧區域內沿紅線的 PIMO 和 TBP-2 熒光分布曲線

圖4.小鼠的體內治療

A)開發由內窺鏡和光纖組成的介入裝置

B)攜帶原位 CT26 腫瘤的小鼠進行介入性 PDT 的圖像

C)腹腔內原位腫瘤位置，如通過內窺鏡觀察

D)指定治療組中切除的原位 CT26 腫瘤的圖像

E-F)在攜帶原位 CT26 腫瘤的小鼠中進行指定治療后的腫瘤體積和體重曲線

G)來自指定治療組小鼠的代表性 TUNEL 和 Ki-67 染色腫瘤切片

【小結】

這個工作設計了一種新型的基于細菌的混合 AIEgen 系統，該系統能夠通過介入方法促進原位結腸腫瘤的耐缺氧 PDT 治療。這種針對缺氧的 AE 用于將 TBP-2 特異性遞送到腫瘤內的缺氧區域，然后使用新型介入治療系統進行激光照射介導的 PDT。通過這種方法，腫瘤內的 TBP-2 能夠作為 PS 并因此在響應激光照射的缺氧條件下通過 I 型機制產生 ?OH。這種方法足以抑制原位結腸腫瘤的生長并克服與 PDT 相關的許多限制。這也是第一項采用介入式 PDT 治療深部腫瘤的研究，這個方法可以作為其他治療方式的補充提供價值，為開發額外的混合 AIEgen 系統提供新的途徑。未來，作者將繼續設計更先進的基于 AIEgen 的系統，以更好地提高這些 AIEgen 的臨床實用性。

文獻鏈接：Bright Bacterium for Hypoxia-Tolerant Photodynamic Therapy Against Orthotopic Colon Tumors by an Interventional Method. Adv. Sci., 2021, DOI:10.1002/advs.202004769

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