氧缺陷黑色二氧化鈦用于聲動力、光熱協同治療腫瘤

【引言】

納米醫學的發展為腫瘤治療提供了多種模式。其中，外部非侵襲性能量（聲、光等）觸發腫瘤消融被視作最具發展前景的治療模式，因為超聲、激光在作為治療腫瘤的外部激發因素時具有高腫瘤特異性、高可控性、良好的治療效應及可忽略的對正常組織的毒副作用。盡管聲動力和激光治療方面的研究已經很多，但是將聲動力和光熱結合的還很少見。另外，用于納米醫學的材料很多，無機半導體的應用有過很多報道，但是傳統無機半導體因其缺乏合適且安全的光照激發，所以并不適用于活體納米治療劑。然而，通過適當的設計納米結構和控制其物理化學性質能將傳統的無機半導體材料應用在生物醫學工程中。

【成果簡介】

近日，重慶醫科大學附屬第二醫院超聲科李攀副研究員與中國科學院上海硅酸鹽研究所陳雨研究員作為共同通訊作者（通訊作者）等人設計了一種基于傳統半導體二氧化鈦的納米材料B-TiO₂-x(TiO₂@TiO₂-x)。在這項工作中，該實驗團隊利用鋁（Al）還原在TiO₂納米晶體表面生成一層無定形的氧缺陷TiO_2-x層，從而傳統的白色無機半導體TiO₂變為黑色的B-TiO₂-x。這種有著大量氧缺陷的TiO_2-x層促進和增強電子e^-和電穴h⁺在外部超聲照射下從能帶結構中分離，顯著地提高聲動力治療腫瘤的效果。另外，這種有著大量氧缺陷的TiO_2-x層也賦予黑色二氧化鈦納米粒子在NIR-II生物窗（1064nm）具有高的光熱轉化效能（39.8%），增強光致過熱效應。在對B-TiO_2-x PEG化后其生物相容性及血液循環中的保留能力增高。這種納米材料在裸鼠的4T1異體移植腫瘤模型上體現出了聲動力結合光熱消融聯合治療的效果，為腫瘤納米醫學領域提供一項聲動力結合光熱高效治療的范例。研究成果以題為“Oxygen-Deficient Black Titania for Synergistic/Enhanced Sonodynamic and Photo-Induced Cancer Therapy at Near Infrared-II Biowindow”發布在國際著名期刊ACS Nano上。

【圖文導讀】

圖1 B-TiO_2-x-PEG合成示意圖

圖2 B-TiO₂-x理化表征

(b) B-TiO_2-x的高分辨率TEM；

(c) B-TiO_2-x的普通TEM圖(50nm)；

(d) B-TiO_2-x的EDS圖；

(e) B-TiO_2-x的EELS圖；

(f) TiO₂ 和B-TiO_2-x的XRD圖；

(g) TiO₂ 和B-TiO_2-x的拉曼光譜；

(h) TiO₂ 和B-TiO_2-x的XPS圖。

圖3 B-TiO_2-x體外的SDT與PTT效應

（a）TiO₂溶液在超聲（1.5 W cm^-2 Duty cycle: 50%)處理時于1,2,3,4min時，測得ROS探針DPBF的UV圖；

（b）B-TiO_2-x溶液在超聲（1.5 W cm^-2; Duty cycle: 50%)處理時于1,2,3,4min時，測得ROS探針DPBF的UV圖；

（c）DPBF相對吸收圖；

（d）B-TiO_2-x單分散溶液（不同濃度）UV圖；

（e）NIR-II (1064 nm) 1.5W cm^-2光照下，TiO₂和不同濃度B-TiO_2-x的時間-溫度曲線；

（f）B-TiO_2-x在不同光照功率下的時間溫度曲線。

圖4 細胞內B-TiO_2-x-PEG的SDT/PTT協同效應

（a）細胞內SDT/PTT協同治療原理圖；

（b）無光照、超聲波處理下B-TiO_2-x-PEG的生物相容性；

（c）在光照、超聲處理下B-TiO_2-x-PEG的細胞毒性；

（d）B-TiO_2-x-PEG在不同處理下的凋亡流式細胞圖；

（e）B-TiO_2-x-PEG在不同處理下的活死染色CLSM圖；

（f）B-TiO_2-x-PEG在不同處理下DCFH-DA染色CLSM圖；

（g）B-TiO_2-x-PEG在不同處理下探測ROS的流式細胞圖。

圖5 活體代謝動力學、生物分布以及光熱效應

(a) 靜脈注射B-TiO_2-x-PEG后的血液循環曲線；

(b) 由血液循環曲線推導出的消除率曲線；

(c) 靜脈注射B-TiO_2-x-PEG后2，24和48小時后，Ti( Ti 在每克組織中的% ID)在主要器官和腫瘤組織中的生物分布；

(d) B-TiO_2-x-PEG SDT與PTT協同消融腫瘤的原理圖；

(e) 活體治療中的超聲處理方案；

(f) 4T1腫瘤異體移植模型小鼠腫瘤部位在B-TiO_2-x-PEG 存在或沒有狀態下，于1064nm 1.5Wcm^-2激光照射600s的時間-溫度曲線；

(g) 在光照下4T1腫瘤模型小鼠于不同時間點（0，2,4,6,8，和10min）對應的近紅外成像圖。

圖6 NIR-II生物窗口中B-TiO_2-x-PEG的SDT/PTT協同治療效應

（a）時間-體重曲線；

（b）時間-腫瘤體積曲線；

（c）腫瘤區域數碼圖像；

（d）腫瘤消融比率；

（e）生存曲線；

（f）H&E染色；

（g）TUNEL染色和Antigen Ki-67免疫組化染色。

【小結】

研究使用了一種合理的設計，使傳統無機半導體TiO₂表面形成一層有著大量氧缺陷的TiO_2-x層。這種微妙的改變，使B-TiO_2-x既在超聲作用下能夠有良好的聲動力作用，在腫瘤環境中產生ROS誘導腫瘤細胞凋亡和壞死；同時，其也具有良好的光熱性能（39.8%），達到熱消融腫瘤的目的。SDT與PTT的協同效應顯著增加B-TiO_2-x-PEG的腫瘤治療效應。這項研究成果為傳統無機半導體在生物醫學的應用中打開了新思路。

文獻鏈接：Oxygen-Deficient Black Titania for Synergistic/Enhanced Sonodynamic and Photo-Induced Cancer Therapy at Near Infrared-II Biowindow.（ACS Nano,2018,DOI: 10.1021/acsnano.8b00899）

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