Nat. Mater.：雙功能可注射血管生成生物材料用于中風腦組織修復

【引言】

中風是導致大腦損傷的重要原因，而且血管生成和神經元生長受到嚴重限制，導致大腦受損組織再生的能力有限。中風后，炎癥和免疫反應則會進一步在正常腦組織中產生中風腔。目前，治療性的血管生成材料已經用于在損傷腦組織處形成血管網絡來修復缺血組織。 然而，治療性血管生成材料能否實現腦組織再生并促進神經修復卻研究甚少。

【成果簡介】

近日，美國加州大學洛杉磯分校的S. Thomas Carmichael教授課題組與美國杜克大學Tatiana Segura教授合作，將負載有血管內皮生長因子的水凝膠注射到中風腔內，從而誘導形成了血管和神經元，并且沿著血管生成了軸突網絡結構。研究發現，這些軸突網絡能夠促使中風受損腦組織的修復。該成果以題為" Dual-function injectable angiogenic biomaterial for the repair of brain tissue following stroke "發表在Nature Materials上。

【圖文導讀】

圖1中風后血管生成反應和血管重塑

(a) DAPI染色的Glut-1血管熒光圖片；

(b) BrdU染色的Glut-1血管熒光圖片；

(c) PDGFR-β染色的Glut-1血管熒光圖片；

(d) 在梗塞處和梗塞周圍區域血管密度的定量統計；

(e) 在梗塞處和梗塞周圍區域血管生成。

圖2 中風后長期血管生長

(a) 凝膠移植16周后中風位置血管的熒光圖片；

(b) 中風位置和周圍區域血管密度的定量統計；

(c) 血管形貌的定量統計；

(d) 血管支化生產的定量統計。

圖3 中風后神經產生和軸突發芽

(a) 凝膠移植后成神經細胞（Dcx）和增殖標記物BrdU的熒光圖片；

(b) 凝膠移植2周后中風位置和周圍區域的軸索神經絲熒光圖片；

(c) 同側腦室中成神經細胞和增殖成神經細胞的定量統計；

(d) 遷移的成神經細胞數及其遷移距離的定量統計；

(e) 中風位置和周圍區域軸突區的定量統計；

(f) 中風位置滲透距離和穿透角度的定量統計；

(g) 凝膠移植16周后中風位置和周圍區域的軸索神經絲熒光圖片；

(h) 凝膠注射16周后中風位置軸突區的定量統計；

(i) 凝膠注射16周后中風位置周圍區域軸突區的定量統計

(j) 凝膠注射16周后滲透距離的定量統計；

(k) 凝膠注射16周后軸突穿透角的定量統計。

圖4 病變部位血管與軸索網絡之間的關聯

(a) 凝膠移植16周后中風位置和周圍區域血管和軸索神經絲的熒光圖片；

(b) 通過統計血管上NF-200陽性信號來定量評估兩個網絡之間的接近度；

(c) 通過統計血管50微米距離處NF-200陽性區域來定量評估兩個網絡之間的接近度；

(d) 凝膠移植16周后在同側半球注射凝膠和hcV的小鼠中梗塞周圍星形細胞瘢痕和BDA追蹤神經元的熒光圖片；

(e) hcV處理的小鼠經凝膠移植16周后在中風位置星形膠質細胞用血管和平滑肌細胞共染色的圖片；

(f) hcV處理的小鼠經凝膠移植16周后在中風位置星形膠質細胞用星形膠質細胞終末足染色的熒光圖片。

圖5 中風后神經恢復

(a) 行為測試的實驗時間線；

(b) 氣缸、網格和面食測試；

(c) 凝膠注射后10天并給藥后氣缸、網格和面食測試；

(d) 確定凝膠和 hcV誘導的軸突生長對神經恢復的影響實驗。

圖6 中風2周后在hcV治療中裸肝素顆粒的作用

(a) 中風2周后中風位置和周圍區域血管、星形細胞瘢痕、小膠質細胞和軸突神經絲的熒光圖片；

(b) 梗塞和梗塞周圍區域的血管面積的定量評估；

(c) 梗塞和梗塞周圍區域的小膠質細胞面積的定量評估；

(d) 梗塞和梗塞周圍區域的軸突區面積的定量評估；

(e) 梗塞和梗塞周圍區域的軸突浸潤距離和星形細胞疤痕的定量評估。

【小結】

本文報道了與傳統血管內皮生長因子在大腦中遞送不同的研究，發現水凝膠中血管內皮生長因子以聚集納米顆粒存在，能夠促進血管化發育，此外水凝膠還促進血管向內生長進入梗塞腔并產生軸突網絡。因而，可以實現協同的血管和軸突生產的神經組織修復過程。可見，利用生物材料方法能夠在已經死亡的組織內產生再生神經元連接的血管化網絡，并且為使用血管生成材料修復其他神經病變組織奠定了基礎。

文獻鏈接：Dual-function injectable angiogenic biomaterial for the repair of brain tissue following stroke?(Nat. Mater. 2018, DOI: 10.1038/s41563-018-0083-8)

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