Adv. Sci.: 具有癌癥靶向活性的非免疫病毒衣殼載體

【引言】

據報道，乙型肝炎病毒衣殼（HBVC）作為siRNA和腫瘤抗原、熒光蛋白、金納米粒等傳遞載體一樣具有巨大的潛力，可用于癌癥成像和治療。HBVC是一種納米級蛋白質顆粒（稱為蛋白質納米顆粒，PNP）在細胞內合成的具有均勻尺寸、形狀和表面形貌的特點。甚至在大腸桿菌中通過240個核心蛋白（亞基）的自組裝也可以合成，并且具有直徑為36 nm的穩定球形。PNP與合成納米材料（金屬和聚合物納米顆粒）相比具有明顯的優勢，主要是因為它們可以很容易地生物合成，具有非常窄的尺寸分布；多種異源肽、蛋白質可以在其表面遺傳引入，同時保留天然構象和功能，并且它們更具生物相容性。最近，包括來自人乳頭瘤和煙草花葉病毒的病毒衣殼顆粒、人鐵蛋白、細菌蛋白酶體等的其他PNP作為多種抗癌藥物的載體引起了廣泛的研究。特別是將具有靶向癌癥的肽基因插入PNP表面使得修飾的PNP能夠用作抗癌藥物的癌癥靶向載體，以解決合成納米材料導致非特異性體內積累導致嚴重的納米毒性問題。

【成果簡介】

近日，韓國高麗大學的Jeewon Lee教授（通訊作者）等報道了一種解決PNP免疫原性問題的新方法。該方法基于PNP表面上白蛋白結合肽（ABP）的遺傳呈遞。將ABP插入病毒衣殼（HBVC）的表面，并保留HBVC的天然自組裝功能。與不含ABP的HBVC相比，ABP有效地聚集HBVC周圍的人類血清白蛋白并顯著降低活小鼠的炎癥反應和免疫球白蛋白濃度。此外，與腫瘤細胞受體結合肽形成共軛的HBVC相比，ABP共軛的HBVC在腫瘤內保留更長的時間，表明ABP也能夠增強腫瘤靶向性能。雖然是應用于HBVC進行概念驗證，但是這種新方法可以為解決PNP的免疫原性和癌癥靶向性問題提供新的平臺，能夠為開發各種基于PNP具有更高安全性和有效性的藥物遞送載體。研究成果以題為“Nonimmunogenetic Viral Capsid Carrier with Cancer Targeting Activity”發布在國際期刊Adv. Sci.上。

【圖文導讀】

圖一、HBVC表面ABP的遺傳表現

（a） 大腸桿菌的ABP-HBVC和質粒表達載體用于ABP-HBVC生物合成的示意圖；

（b） HBVC和ABP-HBVC的TEM、DLS圖。

圖二、ABP-HBVC的白蛋白結合活性?

（a） ABP-HBVC的ELISA結果；

（b） HBVC和人累血清白蛋白混合的過程DLS圖；

（c） ABP-HBVC和人累血清白蛋白混合的過程DLS圖。

圖三、ABP-HBVC在活小鼠體內的腫瘤靶向和生物分布?

（a） 靜脈注射Cy5.5標記的HBVC的小鼠體內的NIR圖；

（b） 基于（A）小鼠體內的腫瘤的NIR熒光強度與時間的關系；

（c） IV注射48 h后從（A）中小鼠切除主要器官和離體腫瘤NIR圖。

圖四、ABP-HBVC和HBVC在小鼠血清IL-1β的濃度?

（a） 靜脈注射PBS、HBVC、ABP-HBVC和IV注射至小鼠體內的時間表；

（b） 測量（A）活小鼠血清IL-1β的ELISA時間變化圖。

圖五、ABP-HBVC和HBVC在小鼠體內的抗HBVC抗體濃度?

（a） 腹腔注射PBS、HBVC、和ABP-HBVC至小鼠體內的時間表；

（b） 測量（A）的小鼠體內的抗HBVC抗體濃度的ELISA結果。

【小結】

研究了用ABP替換HBVC的免疫原性區域，且沒有破壞HBVC的自組裝性能。HBVC表面上的ABP顯示出在HBVC周圍聚集人類血清白蛋白的高活性，并且與不含ABP的HBVC相比，其在體內的炎癥反應和免疫球白蛋白濃度顯著降低。此外，與無ABP的HBVC相比，ABP-HBVC在腫瘤處保留更長的時間。ABP的癌癥靶向能力可以應用于其他基于PNP的藥物載體，如SPAuNC，可以通過用ABP替代癌癥靶向性抗體來實現。這種新方法在此作為概念證據應用于HBVC，用作解決免疫原性的新平臺和能夠提供多種藥物的PNP是具有高安全性和有效性的藥物輸送載體，與傳統合成納米材料在開發新藥物方面相比具有相當大的優勢。

文獻鏈接：Nonimmunogenetic Viral Capsid Carrier with CancerTargeting Activity（Adv. Sci., 2018, DOI: 10.1002/advs.201800494）

本文由材料人生物材料組小胖紙編譯。

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