復旦 孔彪團隊 AFM: 未來已來！智能化的超組裝框架（SAFs）微馬達實現超低生理H2O2濃度下可逆靈敏的精準調速

【背景介紹】

自從自驅動納米/微馬達被報道以來，就受到各方的關注。其中，結合生物分子馬達和自驅動微生物性能的合成馬達可將局部化學能轉化為動能，在藥物控釋、生物傳感、醫學成像等領域具有巨大的應用潛力。然而，之前報道的合成化學驅動馬達推進的速度一般是通過催化對應環境中的可獲得燃料轉化為機械能，但是產生的機械能難以控制調節。最近，有報道利用化學方法來抑制催化系統或者通過改變外部能量輸入的方法，可以在一定程度上對合成的微馬達的速度進行控制。但第一種方法需要通過添加或除去化學物質來抑制或激活特定物質，而第二種方法驅動的馬達行程很有限，故都在一定程度上限制了其在生物醫學方面的應用。因此進一步探索精準智能控制pH值、氧化還原電位等生物體內特異性的生物刺激來調節馬達速度，將會有較大的研究和實際應用前景。同時生命體器官和組織的pH值是不同的而且可以精確調控的，同時細胞外pH值又不同于細胞間質的pH值，所以pH刺激智能響應微馬達系統在生物醫學應用方面也有很大的潛力。

【成果簡介】

最近，復旦大學的孔彪研究員和澳大利亞新南威爾士大學的Vicki Chen教授和 Kang Liang教授等人合作基于超組裝框架（SAFs）材料設計了新一代智能微馬達，首次實現了可逆的、快速pH特異性響應的速率調節。其中，琥珀酰化的β-乳球蛋白和過氧化氫酶通過超組裝方式進入多孔框架材料，且β-乳球蛋白在中性pH條件下是可滲透感知外界變化。正是這種滲透性，使得允許驅動燃料（H₂O₂）可以與過氧化氫酶接觸并發生化學反應，進而促使微馬達的自主運動。同時，在弱酸性條件下，琥珀酰化的β-乳球蛋白會發生可逆的凝膠化，即可阻止H₂O₂進入存有過氧化氫酶的微馬達中。此外，多孔框架顯著增強了過氧化氫酶的生物催化活性，允許其在生理條件下利用超低濃度的H₂O₂。同時調節這類納米系統的pH值和化學電位，則有望作為刺激響應的藥物傳遞載體、分子識別、疾病診斷等復雜的生物環境中得到應用。研究成果以題為“Superassembled Biocatalytic Porous Framework Micromotors with Reversible and Sensitive pH-Speed Regulation at Ultralow Physiological H₂O₂ Concentration”發布在國際期刊Adv. Funct. Mater.上。

【圖文解讀】

圖一、微馬達的制備過程和pH響應變化
（a）具有pH響應開/關運動的SAFs微馬達制備的示意圖；

（b）SAFs微馬達的pH響應變化情況。

圖二、微馬達的理化表征
（a, b）Cat-β SAFs微馬達顆粒的SEM（a）和TEM（b）圖像；

（c, d）Cat-β SAFs微馬達顆粒的熒光標記（c）和共聚焦顯微鏡（d）圖像；

（e）空白SAFs微馬達顆粒（黑線）和cat-β@ SAFs微馬達顆粒（紅線）的同步加速器SAXS圖案；

（f）空白SAFs微馬達顆粒（黑線）和cat-β@ SAFs微馬達顆粒（紅線）的FTIR圖案。

圖三、微馬達運動行為的表征
（a）沒有H₂O₂（頂行）和490×10^-3 M H₂O₂（底行）的pH=7下對兩個單獨SAFs微馬達顆粒進行軌跡跟蹤；

（b）MSD圖與時間間隔圖，從每種條件下至少20個SAFs微馬達顆粒的x和y坐標跟蹤分析；

（c）根據MSD計算的SAFs微馬達顆粒擴散系數值；

（d）通過pH開關實現cat-β@ SAFs微馬達顆粒的三個“開/關”運動循環（pH=7開，pH=5 關）。

圖四、微馬達的細胞內研究
（a）Cat-β@ SAFs微馬達顆粒的Dox遞送的示意圖；

（b）在負載Dox的cat-β@ SAFs微馬達顆粒存在下HeLa細胞的細胞存活率；

（c-e）用負載Dox的cat-β@ SAFs微馬達顆粒孵育的HeLa細胞48 h后的解卷積光學顯微鏡圖像。

【總結】

綜上所述，基于通訊作者孔彪研究員首次提出并命名的超組裝框架材料Super-Assembled Frameworks（SAFs）新概念（SAF-1, Nature Chemistry, 2016, 8, 171），并結合前期開發一系列超組裝框架材料研究經驗。本文作者開拓SAFs在智能控制和微馬達領域應用，基于超組裝框架組裝機制創新性的開發了智能pH開/關機制的生物催化微馬達。其中，微馬達顆粒中的琥珀酰化β-乳球蛋白可以作為生物pH響應控制器來調節H₂O₂進入微馬達的途徑。在pH=7和5之間切換導致在“開”和“關”狀態之間的微小的馬達運動響應。在H₂O₂存在下，在pH=7的加速運動以及細胞酸性區室中的胞吞作用和顆粒降解，實現了來自微馬達模型增強了藥物的釋放。盡管在生物濃度H₂O₂上達到所需靈敏度還存在一定的挑戰，但是正如文中所述將過氧化氫酶嵌入MOF中使得過氧化氫酶的活性提高了整整兩倍，使其成為現實生物應用下最靈敏的H₂O₂生物催化微馬達系統之一。此外，微馬達系統中的pH和H₂O₂雙響應性可用于程序化降解和有效負載釋放，從而提供更精確的控制以將藥物遞送至靶點。更重要的是，這種使用生物相容性好的蛋白刺激響應策略可能適用于其他類型的微馬達系統，以用于藥物輸送、生物傳感和生物成像的下一代主動傳輸微系統。

文獻鏈接：Superassembled Biocatalytic Porous Framework Micromotors with Reversible and Sensitive pH-Speed Regulation at Ultralow Physiological H₂O₂ Concentration（Adv. Funct. Mater., 2019, DOI: 10.1002/adfm.201808900）

通訊作者簡介：

孔彪，博士，上海市千人計劃特聘專家，中央組織部國家“千人計劃”青年項目獲得者，復旦大學研究員，博士生導師，國際刊物Materials Today Sustainability (Elsevier)顧問編委。曾任美國斯坦福大學材料科學與工程系研究員、香港科技大學及美國南加州大學訪問教授。博士畢業于澳大利亞 Monash 大學與復旦大學獲工學與理學博士學位，國外博士畢業論文被學位委員會選為澳大利亞Monash大學優秀博士論文校長獎。師從中國科學院趙東元院士、Cordelia Selomulya教授、澳大利亞科學院與工程院兩院院士Frank Caruso教授、斯坦福大學大學Yi Cui教授。曾任墨爾本大學化學與生物分子工程系任專項研究員，任職期間榮獲澳大利亞“維多利亞學術之星”榮譽稱號。曾任澳大利亞Monash大學研究生會學術副主席，澳中科學家創業協會主要發起人并任常務委員。榮獲上海市自然科學一等獎（2018）、孔子教育基金會優秀科學家獎（2018）、中國新加坡前沿科技創新大會優秀報告獎（2017）、中組部千人計劃海外高層次人才青年項目資助（2016）、上海市千人計劃海外高層次人才項目資助（2016）、澳大利亞 Monash 大學優秀博士論文校長獎（2016）、上海市青少年發展創新市長獎（2015）、國際IChemE全球獎提名獎IChemE Global Awards（2015）、澳大利亞工程師與高級工程師博士生群體成員（2014）、澳大利亞顆粒研究學會國際學術獎（2014）、寶鋼教育基金特等獎獲得者（全國排名一名，2014）、澳大利亞“維州學術之星”榮譽稱號（2014）、“陶氏化學可持續發展創新獎”一等獎（2013）、中國教育部“博士研究生學術新人獎”（2012）、中國分析測試協會科學技術獎(CAIA 獎) 一等獎（2012）等榮譽及獎勵。回國后組建軟界面智能材料與器件課題組，主要開展軟界面智能材料與器件組裝及集成工作，面向軟界面仿生材料設計及組裝、軟界面智能傳感與探測芯片集成、新型微型化可植入新能源器件構建的研究和應用開發，致力于為醫用臨床傳感、軟界面電子光電子器件、仿生軟界面儲能器件等領域提供高效可持續的智能材料及器件。近年來，孔彪研究員已在《自然·化學》Nature Chemistry、《科學·進展》Science Advances等期刊上發表高質量的學術論文近80篇，相關研究成果被 Nanowork、PHYS&ORG、Chem.Views 等多家新聞媒體和雜志報道，并被 Weily 雜志選為特別專題與研究熱點，被英國皇家化學會（RSC）選為Chem. Soc. Rev.封面及熱點文章，也被 Chemistry World 選為中國最具有應用前景的科研成果報道，以及被自然出版集團選為自然亞洲材料研究亮點總結。主持及參與國家重點研發計劃、軍委科技委基礎加強計劃重點項目、國家超級計算材料基因組重大創新工程等項目10余項。

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