Adv. Mater.綜述:共軛聚合物的生物學功能評控

【背景介紹】

自18世紀50年代中期Galvani記錄了電刺激青蛙腿的過程以來，我們便知道了人造導電材料可以用來刺激生物電信號并讓其產生生理反應。通過從這些微觀水平如組織中分離出來的細胞以及電活性微生物，或在納米級水平酶和氧化還原介質中的相關研究記錄表明，人造導電材料通常與宏觀水平的電活性組織（例如，肌肉，心臟，胰腺，腦，脊髓和外周神經）相關。隨著技術的發展，用于監測和刺激生理過程的人造電子產品和生命體之間的直接界面是一種越來越重要的相互作用類型，其應用范圍從人體的生理功能擴展到微生物燃料電池的生物發電。
然而，與基于電子傳導的傳統電子學相比，生物電信號的一個根本區別在于生物體中的生物電信號主要由離子種類的運動（電流）和離子濃度的局部差異（電位）構成。組織和細胞水平上的離子電位是由細胞膜上發現的離子選擇性蛋白通道特異性地維持的，而光合作用和細胞代謝的離子電位是通過氧化還原活性蛋白和氧化還原介質進行的。此外，傳統（無機）電子材料在機械剛度、三維度以及界面上暴露的官能團等關鍵性能上與生命體相差甚遠。電荷傳輸以及其體積和表面特性的差異需要其他材料來替代傳統（無機）電子材料，以充分發揮其在診斷、治療和工程生物電子相互作用方面的潛力。與傳統金屬和無機半導體相比，有機共軛聚合物（CP）材料可以通過更廣泛的方法進行加工和圖形化，使三維形貌更加方便。CP還提供了在側鏈或封端基團上進行化學修飾的非常多用途的可能性，還能在表面或整體上實現廣泛的材料功能和性能。并且還可以通過調節CP復合材料的彈性模量和含水量，更好地匹配目標生物組織的性能，用于制造特定應用的器件。這些優勢以及電子傳輸（人造電信號模式）和離子傳輸（生物電信號模式）的結合使得導電有機材料非常適合生物電子界面。

【成果簡介】

最近，Adv. Mater.在線刊登了卡羅琳學院Anna Herland教授、劍橋大學George G. Malliaras教授等人總結的共軛聚合物的生物功能評控的綜述。題目是“Conjugated Polymers for Assessing and Controlling Biological Functions”。在這篇綜述中，作者分別討論了共軛聚合物（CPs）在電生理學、組織工程、藥物釋放、生物傳感和分子生物電子學這五個研究領域的應用。在每個研究領域中，作者都討論了CP的效用限制，并總結了實現CP及其設備到實際應用方面的主要挑戰。最后，作者還展望了有機生物電子學領域的前景，并特別強調了在推廣這些技術來評控生物功能時應注意的問題。

【圖文解讀】

1、引言

圖一、共軛聚合物材料在不同的層次上（從器官、組織到分子和離子）的生命體相互作用
從頂部到底部為常用共軛聚合物的三個實例：聚（3,4-亞乙二氧基噻吩），聚（苯胺）和聚（吡咯）。

2、生物界面的考量因素

2.1、生物相容性

2.2、電導率

2.3、表面物理

2.4、表面化學

2.5、硬度

2.6、形貌

3、電生理學的有機電子學

圖二、CP增加了金屬電極的有效表面積
由于CP膜所提供的膨脹體積或表面粗糙度，電極-電解質界面變得更大。在電荷檢測（記錄）和傳輸（刺激）方面，界面面積增加使得離子-電子傳導改善。增加電極的有效表面積可通過降低阻抗（記錄）和增加電容（刺激）來改善其性能。（示意圖未按比例繪制）

3.1、可植入柔性電子器件中的共軛聚合物涂層電極

圖三、用于超小型可植入神經探頭的包覆PEDOT:PSS碳纖維
通過在絕緣碳纖維的暴露尖端上進行電化學沉積PEDOT:PSS制備的記錄電極。

（A）最終神經探針（直徑7 μm）的TEM圖；

（B）在10 mm硅電極陣列的碳纖維神經探針的（標尺，50 μm）;

（C~D）采用非血腦屏障滲透熒光染料分別觀察碳纖維和硅桿插入部位周圍的出血情況；

（E）植入大鼠腦中的碳纖維（箭頭）。標尺：100 μm；

（F）有和沒有PEDOT:PSS的同時神經記錄。僅使用PEDOT:PSS涂層組在體內檢測單個神經單元活動。

圖四、具有Au-PEDOT:PSS電極的柔性聚對二甲苯C神經探針
（A）通過光刻微加工神經探針。記錄位置在OECT或電極配置結構里；

（B）用于插入腦中具有分層梭結構的神經探針的示意圖（頂部）和圖像（底部）；

（C~D）在探針植入一個月后口腔組織學染色中，來自Si探針（C）的膠質瘢痕比聚對二甲苯探針（D）更明顯。黑色箭頭表示示例膠質細胞體。標尺：50 μm；

（E）ECoGs。當將PEDOT:PSS OECTs（粉紅色）置于大鼠大腦皮層時，其性能優于PEDOT:PSS表面電極（藍色），具有更好的信噪比。測量結果與穿透Ir電極（黑色）進行了比較；

（F）256電極ECoG（神經網格）置于蘭花花瓣上。標尺5 mm, 插圖標尺100 μm；

（G）從大鼠大腦表面檢測到的動作電位。

圖五、在柔性聚酰亞胺上的PEDOT:PSS包覆鉑電極用于聽覺腦干刺激
（A）大鼠耳蝸核三維模型。該植入位置的彎曲半徑為1.65 mm；

（B）在彎曲半徑為2 mm時，1 kHz處的電極阻抗不變；

（C）彎曲后電極未損壞（PEDOT:PSS無裂縫或分層）。標尺：50 mm；

（D）通過誘發的聽覺腦干反應證明電極成功刺激耳蝸神經核；

（E）陣列中的電極通過這種方式排列，以進一步提高適應性能。

3.2、全聚合物非金屬電極

圖六、通過電聚合在瓊脂水凝膠覆蓋的Pt電極上制備PEDOT電極
（A~C）CP-水凝膠電極制備示意圖；

（D）水凝膠中PEDOT電極圖；

（E）凝膠切片顯示PEDOT穿透瓊脂糖；

（F~G）拉伸時雙網水凝膠裂紋上的PEDOT（F），而拉伸后雙網水凝膠上的PEDOT/聚氨酯復合材料不開裂（G）；

（H）當受到50%的拉伸應變時PEDOT的電阻增加4倍，而PEDOT/PU復合材料在100次拉伸循環后其電阻保持不變。

圖七、在PDMS內由PEDOT:PSS組成的全聚合物微電極陣列
（A）具有傳導PEDOT:PSS磁道（藍色），包括襯墊、通道和記錄點的60微電極陣列。標尺:1 mm；

（B~C）（A）圖的高倍放大圖。標尺:1 mm；

（D）PEDOT:PSS電極截面。標尺:100 mm；

（F）大鼠皮質-海馬細胞在該裝置支撐下體外培養38天。標尺:100 mm。

圖八、基于PCTC電極的全聚合物，無金屬電極陣列
（A）聚（二甲基硅氧烷）中1 mm直徑的聚吡咯/聚己內酰胺-嵌段-聚丁二醚-嵌段-聚己內酰胺（PCTC）電極。頂部插圖:描述電極表面粗糙形貌的電鏡圖。底部插圖:電極繞著玻璃吸管轉動，顯示了它的柔韌性；

（B）與相同幾何區域的Pt電極相比較的電極阻抗譜；

（C）坐骨神經受壓后受刺激的后肢肌肉的肌電圖（EMG）。

圖九、在氧化銦錫電極上制備了聚吡咯納（PPy）納米線
將預拉伸的PDMS施加到電極上，釋放并剝離，制備以納米線形式將其錨定在PDMS中的波狀PPy電極。電極陣列用于健康和癲癇小鼠的ECoG以及坐骨神經的刺激。

4、組織工程

圖十、基于CP材料在組織工程中的應用依賴于其良好的生物界面性能
4.1、被動三維構建

4.1.1、細胞共培養

圖十一、體外組織工程支架
（A~B）在兩種永生細胞（綠色和紅色）內冰模板化PEDOT:PSS/DBS和膠原構建5天后的CLSM圖（A）和SEM圖（B）；

（C~D）（C）光學顯微鏡和（D）電鏡圖展示了一個由PPy構成的結構:用于人類干細胞培養的軟骨素-硫酸鹽涂覆聚乳酸（PLA）纖維。

4.1.2、人類干細胞

4.1.3、體內研究舉例

圖十二、體內組織工程支架
（A）冷凍干燥的PPy/殼聚糖構建用于橋接具有或不具有間歇性ES的大鼠坐骨神經缺損；

（B）電鏡圖顯示支架的軸向（頂部）和徑向（底部）截面，突出了排列的孔隙結構；

（C）脊髓（上）和背根神經節（下）的神經元熒光標記顯示經ES治療12周后神經再生；

（D）大鼠坐骨神經缺損的管狀聚乳酸支架圖。3個月時，導管顯示出結構退化的跡象，并被結締組織覆蓋。6個月時，組織明顯再生。

4.2、細胞生長和分化的主動控制

4.2.1、機制

圖十三、CP中氧化還原變化影響生物界面的機制
（A）熱圖顯示了FRET標記的纖連蛋白的構象，從緊密（紅色）到展開（藍色），吸附在PEDOT:tosylate裝置上，如圖右上角所示；

（B）在與（A）中幾乎相同的裝置上生長的永生化細胞（綠色）的代表性顯微鏡圖像，顯示出清晰的、相應的粘附/增殖梯度；

（C）PEDOT:PSS如何調節局部離子環境的示意圖。

4.2.2、時序控制

圖十四、通過氧化還原態轉換控制細胞生長或分化
（A）三維PEDOT:PSS用于培養永生細胞。24小時后電鏡圖（左下）和7天后的熒光圖（右下，藍色：細胞核；綠色：纖維連接蛋白），表明其在在氧化支架中表現出良好的細胞粘附和增殖；

（B）表面連接生長因子的PEDOT:肝素可在中性狀態下維持大鼠干細胞的多能性（左圖），而氧化狀態下則誘導神經分化（右圖），如圖所示（頂部圖中藍色：細胞核；綠色：巢蛋白）。調節機制如底層圖所示（底部）。

4.2.3、立體空間控制

4.2.4、增強控制的生物改性

4.2.5、機械驅動控制

圖十五、CP生物界面的機械驅動
（A）將永生細胞培養在PPy:DBS和SU-8條帶陣列上，圖示熒光圖（頂部藍色：細胞核；紅色：肌動蛋白）。PPy（聚吡咯）的減少導致細胞重疊邊界的機械刺激（中間示意圖），這反映在細胞內鈣的增加（底部紫色：條狀排列；黑色：平鋪的PPy）；

（B）制備納米管表面的PPy:DBS可以通過還原/氧化可逆地轉變為納米尖端構象，通過電鏡圖（頂部），圖示表明其顯著影響人類干細胞（MSC；粉紅色）附著力。多次循環后，這刺激了肌動蛋白纖維組織（中間；假彩色熒光圖像）和細胞分散（底部），通過機械轉導致使成骨分化。

4.2.6、單向控制

圖十六、通過不可逆氧化還原-誘導CP反應的細胞分離
（A）帶有兩種類型人類細胞（紅色和黑色箭頭）的PEDOT-S:H矩陣陣列的顯微鏡圖像。插圖顯示細胞從選定的柵格中（紅色輪廓）分離，其中組合的行和列電壓超過氧化閾值導致CP降解；

（B）“動態PEDOT”示意圖（上）和顯微鏡圖像（下）（紅色）;其本質上抑制細胞粘附（左），但支持經RGD氧化接枝后的永生細胞培養（中）。隨后的還原裂解RGD肽，分離出完整的細胞片（右）圖。還展示了一個帶有規則PEDOT:PSS（紫色）的并行控件。

5、藥物遞送

5.1、神經調節離子和神經遞質

圖十七、有機離子泵給釋藥舉例
（A）有機離子泵原理圖。兩個PEDOT(P):PSS電極（深藍色）、源電極（左側）和目標電極（右側）被一個電子絕緣但離子導電的區域（過氧化PEDOT:PSS，粉色）隔開。源電極浸在濃度相對較高的陽離子M⁺電解質中，并與膜中的PSS結合。電極之間施加了電勢，左電極被氧化。帶正電荷的PEDOT與帶負電荷的PSS相互作用，釋放出一個陽離子。右邊的電極被還原，從左到右有一個陽離子的凈流動；

（B）鉀離子和電子隨時間遷移的數量；

（C）鉀離子釋放量與外加電位的關系；

（D）負載鈣敏感探針的HCN-2細胞的熒光。熒光增加表明細胞內鈣離子濃度的變化，這是鉀泵輸送的結果。通道頂部的細胞（實線）受影響，而500 μm外的細胞（虛線）不受影響；

（E）施加脈沖電位用于乙酰膽堿泵送刺激遠離出口50μmSH-SY5Y細胞并產生振蕩的細胞內鈣濃度。150 μm以外的細胞不受影響。

圖十八、生物傳感器和質子離子泵耦合
（A）實驗裝置示意圖。將谷氨酸添加到含生物傳感器的培養皿（左側）中，并在另一個包含離子泵的培養皿（右側）中監測pH值（指示劑顏色變化）；

（B）輸出電流與谷氨酸添加量成比例增加（由黑色箭頭表示）；

（C）來自生物傳感器的輸入電流和pH（黑色）的離子泵（紅色）的開或關狀態。離子泵開關打開時pH值降低，泵送質子；

（D）PEDOT:PSS的混合電導性使GABA神經遞質離子泵送（左）和電記錄（右）在同一位點；

（E）4-AP誘導海馬腦片癲癇樣活動。GABA離子泵停止活動。同時進行GABA泵送和神經活動記錄。

圖十九、封裝的、注射器狀的可植入離子泵
（A）側視圖。黑色箭頭表示離子流；

（B）前視圖。T表示目標系統。白色箭頭表示流動的正電荷物種；

（C）豚鼠的圓窗膜（RWM）上離子泵的照片；

（D）離子/藥物可以從RWM擴散到耳蝸；

（E）谷氨酸和質子泵浦導致聽覺腦干反應（ABR）的轉移。在Glu（藍色）和H⁺（黃色）遞送15分鐘（陰影條）和60分鐘（填充條）后，不同記錄頻率的平均ABR移位。

5.2、抗炎藥

5.3、生長因子和激素

圖二十、抗炎藥、生長因子和激素的電刺激遞送
（A）碳納米管納米貯存器中裝載機制的示意圖。i）經酸處理的納米管經超聲填充藥物；ii）PPy經吡咯、碳納米管和藥物的懸浮液電聚合而成；iii）藥物通過被動擴散或電刺激釋放；

（B）氧化石墨烯/PPy/藥物納米復合材料（左）和藥物在電刺激下釋放的示意圖（右）；

（C）載藥細菌纖維素（BC）/PEDOT微纖維結構示意圖及三種組分的化學結構；

（D）在刺激存在（Stim）或不存在（Unstim）的情況下，從PPy /對甲苯磺酸鹽（pTS）釋放的神經營養因子-3（NT-3）和/或腦源性神經營養因子（BDNF）響應的神經突向外生長；

（E）胰島素負載到PPy納米粒子上的圖示，通過電刺激釋放，以及向小鼠施用納米粒子并釋放胰島素（左）。釋放的胰島素量隨脈沖數成比例增加（右）。

5.4、抗生素

5.5、靶向腫瘤藥物

圖二十一、抗生素、抗腫瘤藥物的電刺激靶向遞送
（A）阿莫西林在pH 7.4 的PBS下與1%（綠色）、3%（藍色）、5%（橙色）氧化右旋糖酐交聯得到殼聚糖-接枝-聚苯胺釋放曲線；

（B）與1%氧化右旋糖酐交聯的殼聚糖-接枝物-聚苯胺在pH 7.4（藍色）、pH 5.5（粉色）PBS中阿莫西林釋放圖；

（C）示意圖展示了電場響應型CP納米顆粒的應用方法；

（D）PEDOT /齊墩果酸復合物的三步制備過程示意圖；

（E）裝載藥物的葫蘆脲封端納米粒子的制備和pH引發的喜樹堿釋放機制；

（F）主要納米粒子組分：表面上的DOX（多柔比星），PFFP（共軛聚合物）和3-氟-4-羧基苯硼酸（FPBA），其充當ATP的結合位點；

（G）聚（L-賴氨酸）-接枝-聚（乙二醇）結合2-重氮-1,2-萘醌基團的化學結構及其在紫外光照下水介質中發生 Wolff 重排后的親水性變化。

6、有機生物傳感器

圖二十二、生物傳感器組件及其晶體管
（A）生物傳感器組件的示意圖；

（B）應用于生物傳感器的晶體管舉例。

6.1、有機免疫傳感器

圖二十三、有機免疫傳感器舉例
（A）基于OTFT的免疫傳感器。物理吸附在聚（3-己基噻吩）上的抗降鈣素原（PCT）抗體作為感應元件，牛血清白蛋白作為阻斷元件；

（B）1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亞胺介導的耦合作用，使抗體（抗VTG）結合到基于三聯噻吩CP膜（TTCA）的羧基上的免疫傳感器。

6.2、酶基生物傳感器

圖二十四、酶基生物傳感器舉例
（A）用于檢測煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的OECT的示意圖。 CE是對電極，RE是參比電極；

（B）用于葡萄糖檢測的納米結OECT活性層的示意圖（i）和SEM圖像（ii）。聚（苯胺）：聚（丙烯酸）（PAni:PAA）作為活性材料，HSO4^?作為PAni的摻雜劑，葡萄糖氧化酶作為生物識別元素，聚（1,2-二氨基苯）（PDAB）作為固定劑；

（C）生物傳感器制備步驟的示意圖，包括：PEDOT沉積、PEDOT：聚（烯丙胺）（PAH）沉積、經二乙烯基砜（DVS）交聯劑的甘露糖基化、刀豆球蛋白A（Con A）組裝和GOX組裝；

（D）使用自由浮動GOX的OECT配置（頂部）示意圖和用于葡萄糖檢測的反應周期（底部）示意圖；

（E）用于檢測乳酸的浮柵OFET示意圖。

6.3、DNA生物傳感器

圖二十五、DNA生物傳感器舉例
（A）聚對苯乙炔基CPE（PPE-R1-COOH）與猝滅劑標記的單鏈DNA結合形成“分子信標”，其通過DNA構象的變化來感知目標DNA的存在；

（B）CPE的化學結構，CPE和單鏈DNA探針相互作用后發生構象變化的化學結構，CPE與互補鏈DNA雜交的化學結構；

（C）浮柵OTFT的結構和檢測機制；

（D）基于光電化學OECT的DNA生物傳感器的結構和運行機制。

6.4、生物液中的分析物監測

圖二十六、生物液中的分析物監測舉例
（A）在葡萄糖結合時，凝膠電極的檢測機制示意圖；

（B）基于HRP結合肌酐抗體與血樣肌酐競爭性結合的電流傳感器示意圖；

（C）酶聯免疫吸附-電化學生物傳感器用于檢測蛋白質fms樣酪氨酸激酶（sFlt1）的工作原理示意圖；

（D）OECT的結構和運行機制示意圖。OECT由酶尿酸酶（UOX）-氧化石墨烯/PAni/Nafon-鉑柵石墨烯組成；

（E）結合OECT和微流體用于體外上皮細胞監測的記錄平臺示意圖。

6.4、細胞監測

7、分子生物電子學

7.1、有機導體→生物膜

7.1.1、脂質膜模型

圖二十七、有機導體→生物膜電子傳導的脂質膜模型舉例
（A）不同磷脂的結構和熔融溫度。兩性端基和飽和烷基鏈磷脂（二芳基磷脂酰膽堿，DPPC）、兩性端基和一個單不飽和烷基鏈磷脂（棕櫚酰氧基磷脂酰乙胺，POPE）、兩性頭基和兩條單不飽和烷基鏈磷脂（1,2-二醇基-sn-甘油-3-磷酸膽堿，DOPC）、陰離子頭基和單不飽和烷基鏈磷脂（1,2-二醇基-sn-甘油-3-磷酸鈉，DOPA）以及陽離子頭基和單不飽和烷基鏈磷脂（1,2-二醇基-3-三甲基銨-丙烷氯鹽，DOTAP）；

（B）已結合在生物膜內的主要CPE和COE類型的示意圖；

（C）帶正電的噻吩基CPE（聚（3-（6-三甲基銨噻吩），P3TMAHT），帶負電荷的噻吩基CPE（聚[3-（6-磺基噻吩基）噻吩），P3Anionic）和兩性噻吩基CPE（聚[3-（N-（4-磺酸基-1-丁基）-N，N-二乙基氨基噻吩基）-2,5-噻吩），P3Zwit），與DPPC囊泡之間可能的相互作用示意圖；

（D）在偏振光照射下,多層DMPC脂質囊泡雙層內的DSBN+取向可以觀察到發射強度的變化。

7.1.2、微生物

7.1.3、哺乳動物細胞

7.2、生物膜→有機導體

7.2.1、脂質膜模型

7.2.2、活細胞

7.3、納米級的光轉導

7.4、抗菌特性

圖二十八、分子生物電子學部分應用舉例
（A）革蘭氏陽性細菌、革蘭氏陰性細菌和真菌的不同細胞包膜結構的示意圖；

（B）DSSN+在大腸桿菌（i）、酵母細胞（ii）和哺乳動物細胞（iii）的生物膜中共聚焦成像；

（C）在相分離的巨大單層囊泡中，疏水性CPE混合物（i）和COE混合物（ii）的共聚焦圖像表現出不同的發射特性；

（D）生物膜內垂直排列的光合膜蛋白和金屬電極上栓系脂質膜內DSSN+組成的光電化學裝置的陰極示意圖；

（E）使用垂直排列的DSSN+和尼羅紅染料之間的FRET的光電化學裝置示意圖；

（F）致使CP納米粒子與細胞膜對接的生物偶聯反應示意圖；

（G）CPE和COE與大腸桿菌細胞膜相互作用機制的示意圖。

7.5、細胞生物電子學

圖二十九、CP基細胞生物電子學研究進展
（A）電活性微生物細胞外電子轉移機制的示意圖；

（B）細胞膜內DSSN+結合的圖示；

（C）DSSN+插入大腸桿菌生物膜，導致直接電子轉移（i）或膜滲透（ii）。后一種機制導致HAuCl₄轉化為Au納米粒子；

（D）DSSN+誘導膜滲透的機制；

（F）二茂鐵基COE（DSFO+）催化跨膜電子轉移；

（G）PEDOT-S：二辛基銨配合物對穩態鉀電導G（上部）和振動鉀通道劑量反應（下部）的影響。

8、總結與展望

在這篇綜述中，作者總結了近些年來CP在電生理學、組織工程、藥物釋放、生物傳感和分子生物電子學這些研究領域的應用及其所面臨的一些問題和挑戰。作者認為雖然無機材料經久耐用，運行穩定及其完善的生產工藝使其更廣泛地應用于實際， CP與其相比仍有不小的差距，但CP明顯優勢在于低機械剛度易加工、易修飾及其優良的電子傳輸，因此其在生物電子領域有著巨大的發展潛力。基于此，作者對CP未來的發展提出了自己的見解，他們認為首先需要開發更廣泛的商業可用的、性能良好且能夠達到高導電的CP；其次現階段絕大多數應用于生物電子的CP都是p型，因此開發環境和操作穩定性更強、能耗更低的n型CP也是有必要的；再者對于生物分子為傳感元件的生物傳感器中，這些蛋白質的定位和結構/功能的預觀察對它們的性能至關重要，對于抗干擾性地、選擇性地并能低限度檢測生物分析物仍是一大挑戰；基于CP的器件與三維細胞培養的整合提供了監測細胞狀態以及調節組織工程中細胞行為的機會，因此其有望能夠應用于臨床的一些研究；對于可植入器件的研究中，植入前的滅菌要求對于這些CP器件仍是一個不小的麻煩；同時，CP化學結構和性質如何影響生物功能，哪些結構修飾將會得到期望的效果，以及設計對特定目標具有選擇性的材料，這些問題和挑戰都是CP的發展所需要不斷探究的。總而言之，盡管基于CP器件的實際應用轉化仍面臨諸多問題和挑戰，但現階段的研究進展表明其進一步靠近實際應用尤其是臨床醫學轉化的機會仍然存在。而生物功能的評估和控制——從離子和生物分子到生物膜、細胞和組織，跨越生物學各個層次的整合，這是一個相當有前景的研究方向。

文獻鏈接：Conjugated Polymers for Assessing and Controlling Biological Functions（Adv. Mater. 2019, 1806712）

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