中科大&南洋理工 Adv. Mater.: MOF衍生的介孔納米酶產生氧氣用于緩解腫瘤缺氧，顯著的增強光動力療法

【背景介紹】

光動力療法（PDT）是一種涉及光敏劑和分子氧（O₂）的產生活性氧的臨床治療模式，現已被證明是一種特異性的廣譜治療癌癥或其他疾病的方法。PDT也可以誘導腫瘤中的血管損傷，并激活免疫系統的反應。對比化療、放療和手術等傳統治療方法，有氧氣參與的PDT可顯著提高選擇性并減少副作用，同時提高PDT的治療效果。然而，PDT引起的微血管塌陷將損害氧氣供應并加重缺氧狀況，從而降低PDT的治療效果。目前，主要有三種策略來克服缺氧問題并改善PDT的治療。其中一種通用方法是將PDT同其他治療手段結合實現協同治療，但是這限制了它們的可擴展性和再現性。另一種方法是利用智能納米材料充當氧氣載體將氧氣分子直接輸送到腫瘤部位。還有一種就是基于腫瘤微環境的特征構建智能納米平臺，在實體腫瘤內原位生成氧氣。但是這些方法都各自存在相應的缺點，因此迫切需要構建一種生物相容性治療系統既能實現高效催化O₂的產生，又能實現可持續的O₂供給，產生更多細胞毒性¹O₂以增強PDT效果。

【成果簡介】

近日，南洋理工大學趙彥利教授課題組和中國科學技術大學陳乾旺教授、以及郭振副教授（共同通訊作者）共同報道了一種從金屬有機骨架（MOFs）中提取的多功能介孔納米酶（NE），用于原位生成內源性O₂，提高PDT治療效率。介孔氧化酶NE是在錳基MOFs表面涂覆介孔二氧化硅，接著在常溫下進行簡單的退火處理而制成。在去除介孔二氧化硅外殼后，用聚多巴胺和聚乙二醇對其進行后處理，提高NE的生物相容性，并負載了常用的光敏劑Ce6。通過催化量NE與內源性H₂O₂的催化反應生成O₂后，緩解了腫瘤微環境缺氧情況。此外，Ce6負載的NE可作為產生氧氣的供體，用于增加局部O₂濃度，顯著提高體內外抗腫瘤PDT治療效果。該研究提出了一個有效的生物醫學應用的MOF衍生的介孔NE作為多功能診療劑用于癌癥診斷和治療。研究成果以題為“A Mesoporous Nanoenzyme Derived from Metal–Organic Frameworks with Endogenous Oxygen Generation to Alleviate Tumor Hypoxia for Signifcantly Enhanced Photodynamic Therapy”發布在國際著名期刊Adv. Mater.上。

【圖文解讀】

圖一、MCOPP-NE的合成及其結構和性質的表征
（a）制備MCOPP-NE的示意圖；

（b）MCOPP-NE的TEM圖像；

（c）作為Mn濃度函數的1/T₂的圖；

（d）在PBS中用MCOPP-NE處理后產生O₂；

（e）有和無MCOPP-NE的H₂O₂降解；

（f）在MCOPP-NE存在下H₂O₂-Ti(SO₄)₂溶液的相應吸收光譜；

（g）重復加入H₂O₂，MCOPP-NE的重復催化能力；

（h）在671 nm激光照射10 s后，在不同條件下被TEMP捕獲的¹O₂的ESR光譜；

（i）在671 nm激光照射之前和之后，在各種條件下由DPBF測定的¹O₂產生效率。

圖二、MCOPP-NE的體外治療
（a）用不同濃度的MCOPP-NE對4T1細胞的毒性；

（b, c）在671 nm激光照射之前和之后在正常氧氣（b）和低氧氣（c）環境中不同條件下對4T1細胞的毒性；

（d）常氧氣和低氧氣條件下用PBS、游離Ce6和MCOPP-Ce6處理后的細胞的活/死染；

（e）由O₂指示劑染色的4T1細胞的CLSM圖像；

（f）用MCOPP-NE處理后，4T1細胞中HIF-1α表達的Western印跡；

（g）在正常氧氣和缺氧氣條件下與MCOPP-NE孵育的細胞中HIF-1α（綠色）和F-肌動蛋白（紅色）的CLSM圖像。

圖三、體內成像和治療
（a）在不同時間段對荷瘤小鼠進行T₂^*加權MR圖像；

（b）在不同時間通過靜脈內注射MCOPP-Ce6對荷瘤小鼠進行熒光圖像；

（c）缺氧染色后，腫瘤切片的代表性免疫熒光圖像；

（d）相對應的腫瘤切片缺氧陽性區域和血管密度；

（e）各種處理（后小鼠的相對腫瘤體積，即I（對照）、II（激光）、III（Ce6）、IV（MCOPP Ce6）、V（Ce6+激光）和VI（MCOPP-Ce6+激光）；

（f）處理后，小鼠的攝影圖像；

（g）治療后，腫瘤的平均重量；

（h）用蘇木精和曙紅染色的腫瘤組織的組織學分析。

圖四、體內毒性評估
（a）在整個治療過程中指示的不同治療后小鼠的平均體重；

（b, c）未治療的小鼠（對照）和注射MCOPP-Ce6的小鼠在7和15 d的AST、ALT、BUN等肝腎功能指標數據。

（d-I）未處理的小鼠（對照）和在第7 d和第15 d用MCOPP-Ce6處理的小鼠的血常規數據；

（m）未處理小鼠（對照）和用MCOPP-Ce6+激光處理的小鼠的主要器官（心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟和腸）的組織學分析。

【小結】

綜上所述，作者采用一步法退火策略和生物相容性的PDA和PEG修飾，成功地合成了以MOFs為前驅體的多功能介孔MCOPP酶。利用體外和體內實驗，結果表明內源性H₂O₂與MCOPP-NE的催化反應可以有效地緩解缺氧條件。介孔MCOPP-NE對Ce6光敏劑具有很高的負載能力，制備的MCOPP-Ce6平臺可顯著提高PDT對低氧腫瘤的治療效果。在腫瘤部位選擇性地積累MCOPP-Ce6以持續催化H₂O₂轉化為O₂，科研同時緩解腫瘤缺氧和提高PDT治療效果。因此，生物相容性MCOPP-NE具有巨大潛力作為一種先進的癌癥治療系統。

文獻鏈接：A Mesoporous Nanoenzyme Derived from Metal-OrganicFrameworks with Endogenous Oxygen Generation to Alleviate Tumor Hypoxia for Signifcantly Enhanced Photodynamic Therapy（Adv. Mater., 2019, DOI:10.1002/adma.201901893）

通訊作者簡介

郭振：2006年獲中國科學技術大學理學博士學位，隨后在中國科學技術大學化學與材料學院從事博士后研究。讀博期間曾于2003年10月在美國海洋生物學實驗室學習生物醫學顯微鏡成像技術，并于2005年在美國Morehouse醫學院進行細胞動力學及活細胞成像研究。2009年8月作為中國科學技術大學優秀人才引進。主要從事細胞骨架動力學、細胞有絲分裂調控和納米材料的生物學研究，以第一作者/通訊作者發表SCI論文30多篇。

本文由CQR編譯。

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