Angew. Chem. Int. Ed.：級聯活性氧引發藥物釋放增強腫瘤治療效果

【研究背景】

活性氧（ROS）在生命進程中扮演著重要角色，而高水平的ROS可引起細胞生物分子（例如脂質，蛋白質，DNA）的氧化損傷，導致細胞死亡。因此，基于ROS的腫瘤治療策略顯示出巨大的希望。光動力療法（PDT）使用光敏劑在光激活下產生ROS殺滅腫瘤細胞，然而，傳統PDT的光穿透深度有限，限制其發展。與PDT相比，化學動力學療法（CDT）是一種新興的治療策略，其利用生化反應產生ROS殺傷腫瘤細胞。因此，CDT可以通過排除對外部刺激的需要來避免PDT的上述缺點，并且可以用作傳統PDT的替代策略。在發揮治療效果的同時，ROS還可以用作激活其他治療過程的刺激物，通過CDT和其他療法的組合實現加和甚至協同功效。能夠產生ROS和ROS引發的藥物釋放的基于多前藥的納米藥物的開發是將CDT與活化化學療法組合的有希望的策略。

【成果簡介】

近期，廣州醫科大學附屬第三醫院陳智毅教授與美國國立衛生院陳小元教授合作報告了一種pH/ROS雙響應納米藥物，包括β-拉帕醌（Lap），pH響應聚合物和ROS響應性多前體藥物。在細胞內酸性環境中，納米藥物可以響應pH實現分解。釋放的Lap可以有效地產生H₂O₂，H₂O₂通過Fenton反應進一步轉化為毒性較大的·OH。隨后，通過ROS誘導的縮硫酮斷鍵，阿霉素（DOX）從聚合物前藥中釋放出來。體內實驗結果表明ROS產生和抗腫瘤藥物釋放的級聯可以有效抑制腫瘤生長。這種具有級聯反應的納米醫學設計提供了增強抗腫瘤功效的有希望的策略。該成果近日以題為“Enhanced Anti-Tumor Efficacy by Cascade of Reactive Oxygen Species Generation and Drug Release”發表在知名期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

【圖文導讀】

圖一、ROS生成和藥物釋放的級聯反應示意圖

（a）納米級PtkDOX-NM通過EPR效應聚集在腫瘤組織中。

（b）在酸性環境中，由于pH誘導的PDPA片段的疏水性-親水性轉變，PtkDOX-NMs可以實現pH觸發的分解和Lap的快速釋放。

（c）釋放的Lap可以產生H₂O₂。

（d）在鐵離子存在下，通過Fenton反應可以產生毒性較大的·OH，導致細胞內的ROS水平增加。

（e）產生的·OH可以進一步引發化學/化學動力學聯合治療的抗腫瘤藥物釋放。

圖二、PtkDOX-NMs的形貌及溶液性質表征

（a）PtkDOX-NMs的TEM圖像。

（b）通過DLS測定的PtkDOX-NMs的有效粒徑。

（c）不同條件下樣品與MB反應后的吸收光譜。

（d）不同條件下PDOX-NMs和PtkDOX-NMs的DOX的釋放曲線。

圖三、納米藥物的入胞效果對比

與游離DOX，PtkDOX-NMs和PDOX-NMs孵育6小時后A549細胞的CLSM圖像。DOX濃度：10mg L^-1。

圖四、納米藥物的體外抗腫瘤實驗

（a）用不同濃度不同樣品孵育48小時的A549細胞的存活率。

（b）用不同樣品處理后（DOX濃度：2×10^-6 M），鈣黃綠素AM染色的A549細胞的熒光圖像。

圖五、納米藥物的體內分布研究

（a）靜脈內注射⁸⁹Zr-PtkDOX-NMs的小鼠的PET成像。

（b）在不同時間點（n=5）腫瘤攝取⁸⁹Zr-PtkDOX-NMs。

（c）注射后72小時腫瘤和原發器官的生物分布。

圖六、納米藥物體內抗腫瘤研究

（a）用不同樣品處理的小鼠的腫瘤生長曲線。

（b）治療后不同組的腫瘤重量。

（c）不同處理后腫瘤組織的H＆E染色分析。

【總結展望】

綜述所述，作者開發了一種新型的納米藥物，由pH響應性聚合物和ROS響應性的前體藥物組成，其中負載有Lap和Fe³⁺。納米尺寸的結構和優異的膠束穩定性使得納米藥物在腫瘤處富集。在酸性細胞內環境中，納米藥物可以實現pH引發的分解和隨后的Lap釋放。通過Lap在癌細胞中特異性產生的H₂O₂可以通過Fenton反應進一步轉化為高毒性·OH，導致細胞內的ROS水平增加。ROS通過斷裂縮硫酮釋放活性DOX。因此，化學/化學動力學聯合治療可以通過ROS產生和藥物釋放的級聯來實現。體外和體內實驗均證明了該納米藥物的有效抗腫瘤活性和低全身毒性。該研究提供了一種策略，用于設計對癌細胞具有高選擇性的納米醫學和增強的抗腫瘤功效。

文獻鏈接：Enhanced Anti-Tumor Efficacy by Cascade of Reactive Oxygen Species Generation and Drug Release (Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201908997)

本文由大兵哥供稿。

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