西工大&美國羅格斯大學Biomaterials：氧化還原和光響應分級結構納米顆粒：程序性降解激活化學動力學治療

背景介紹

化學動力學治療作為一種新興的腫瘤治療方法，利用特定價態離子（如鐵離子等）與腫瘤組織內高濃度的過氧化氫（H₂O₂）發生芬頓反應，產生強氧化性的羥基自由基（·OH）消除腫瘤，具有獨特的腫瘤微環境響應性，近年來引起廣泛關注。然而，目前化學動力學治療仍存在較多問題難以解決，例如活性氧（·OH）產量低，以及腫瘤細胞內過度表達的抗氧化物質如谷胱甘肽（GSH）等會對·OH產生抑制作用，嚴重制約治療效果。因此，如何有效提高化學動力學治療效率，以及有效結合臨床常用的化學藥物，對實現對腫瘤的高效治療具有重要意義。

成果簡介

西北工業大學張秋禹教授和美國羅格斯大學Ki-Bum Lee教授合作，報道了一種具有程序性降解能力，氧化還原和近紅外光響應特點的分級結構納米顆粒（RLR），并將其應用于協同增強化學動力學治療和化療，實現對惡性乳腺癌的有效抑制。實驗設計的RLR納米粒子，表面修飾靶向分子iRGD后提高了對腫瘤細胞的特異性靶向和穿透能力，粒子表面二氧化錳（MnO₂）殼層氧化細胞內的GSH，釋放用于MRI成像的Mn²⁺的同時，顯著降低GSH含量，響應性釋放負載的化療藥物阿霉素（DOX）。同時，顆粒內部超小粒徑的Fe₃O₄納米晶，暴露在微酸性腫瘤微環境中，快速溶解，釋放鐵離子，發生芬頓反應生成·OH，實現自動激活的化學動力學治療。此外，該RLR納米顆粒具有優良的光熱轉換能力，在近紅外光激發下，快速產熱，加速催化·OH的產生以及化療藥物DOX在腫瘤細胞內的富集。該設計充分利用腫瘤微環境特點，協同增強CDT/PTT/Chemotherapy，在細胞和動物活體實驗中取得良好的治療效果，有望在臨床中轉化，實現腫瘤的診療一體化。相關研究成果以題為：“Programmed degradation of a hierarchical nanoparticle with redox and light responsivity for self-activated photo-chemical enhanced chemodynamic therapy” 發表于國際著名期刊Biomaterials上，論文第一作者是西北工業大學在讀博士王慎強和美國羅格斯大學博士后陽樂濤博士，西北工業大學張秋禹教授和羅格斯大學Ki-Bum Lee教授為該文章的通訊作者。

圖文解讀

圖一、RLR復合納米顆粒的制備及協同抗腫瘤的示意圖

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圖二、氧化還原和近紅外光響應RLR納米顆粒制備和表征

（a）RLR納米顆粒制備示意圖；

（b-c）RLR納米顆粒SEM和TEM圖；

（d）RLR納米顆粒粒徑分布；

（e）RLR納米顆粒BET曲線；

（f）抗癌藥物(鹽酸阿霉素)負載率；

（g）Zeta電位變化；

（h）EDS表征RLR納米顆粒中錳離子和鐵離子含量；

（i）谷胱甘肽(GSH)響應藥物釋放曲線。

圖三、清除谷胱甘肽和誘發芬頓反應協同增強化學動力學治療

（a-b）協同增強化學動力學治療示意圖；

（c-e）RLR納米顆粒降解過程UV-vis吸收光譜（c），粒度統計、透射電鏡照片（d）和ICP-MS追蹤錳離子和鐵離子釋放過程（e）

（f）GSH對活性氧簇（ROS）抑制作用；

（g）RLR納米顆粒降低細胞內GSH含量；

（h）腫瘤細胞內ROS含量變化。

圖四、光熱協同促進化學動力學治療和化療

（a）RLR納米顆粒光熱示意圖；

（b-c）RLR納米顆粒溶液溫度隨濃度和近紅外光強度變化曲線；

（d）光熱對細胞內ROS含量的影響；

（e）EPR表征光熱促進羥基自由基（·OH）的生成；

（f-h）光熱促進化療藥物DOX在細胞內的富集；

（i）光熱促進化療藥物DOX在細胞內的富集機理分析。

圖五、RLR納米顆粒協同化學動力學、光熱和化療

（a）協同體外治療示意圖；

（b）RLR納米顆粒體外協同治療效果；

（c）死細胞活細胞染色證明協同抗腫瘤；

（d）RLR納米顆粒靶向惡性乳腺癌細胞。

圖六、RLR納米顆粒體內協同抗腫瘤研究

（a）動物治療操作時間表；

（b-c）尾靜脈注射RLR納米顆粒后，攜帶MDA-MB-231腫瘤的裸鼠熒光成像和核磁共振成像；

（d）注射RLR納米顆粒后，錳離子和鐵離子在不同器官和組織中的分布；

（e）不同樣品處理后的腫瘤體積變化；

（f）不同樣品處理后的腫瘤質量變化；

（g）不同樣品處理后，HSF-1，MDR-1，TP53基因表達量的變化；

（h）腫瘤組織TUNEL染色。

課題組簡介：

西北工業大學張秋禹教授：博導，教育部“長江學者”特聘教授，新世紀優秀人才支持計劃入選者。近年來主要從事仿生智能高分子材料、空間應用化學、生物醫用材料和新型能源材料等。先后以第一完成人榮獲國家科技進步二等獎一項（2017年）、國務院特殊津貼（2016年）、全國巾幗建國標兵（2015年）、陜西省科技獎一等獎一項（2007年），二等獎兩項（2015年、2008年）等多項科研獎勵。

基金資助

該研究得到了國家自然基金委重點項目（51433008），中央高校基本科研基金（3102017jc01001），美國New Jersey Commission on Spinal Cord（CSCR17IRG010; CSCR16ERG019）基金的支持。

論文信息

Shenqiang Wang, Letao Yang, Hyeon-Yeol Cho, Sy-Tsong Dean Chueng, Hepeng Zhang, Qiuyu?Zhang*,?Ki-Bum?Lee*. Programmed degradation of a hierarchical nanoparticle with redox and light responsivity for self-activated photo-chemical enhanced chemodynamic therapy. Biomaterials?2019, 119498.

本文由西北工業大學張秋禹教授課題組供稿。

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