中科院上海藥物所李亞平團隊Nano Today：利用納米遞藥系統克服PD-1/PD-L1免疫檢查點阻斷治療的屏障

引言

基于PD-1/PD-L1免疫檢查點阻斷的腫瘤免疫療法已經廣泛應用于臨床，在部分腫瘤患者中表現出顯著療效。PD-1分子是CD28超家族的共抑制受體，廣泛表達于T細胞、B細胞和髓系細胞等；PD-L1分子是PD-1的配體，常表達于淋巴細胞、抗原呈遞細胞和內皮細胞等。正常情況下，PD-1與PD-L1結合能夠抑制免疫相關細胞因子如白介素-2和干擾素-γ等產生，抑制細胞毒性T細胞（CTLs）的增殖和功能發揮，維持機體免疫穩態。但是這一特性也被腫瘤細胞所利用，促進腫瘤發生免疫逃逸。因此，阻斷PD-1/PD-L1免疫檢查點通路，能夠恢復機體對腫瘤的免疫識別功能，有利于發揮CTLs對腫瘤細胞的殺傷作用。但是，臨床上PD-1/PD-L1免疫檢查點阻斷治療仍存在兩個問題：1，其在多數腫瘤類型中的臨床響應率不超過30%，較低的響應率僅能使部分病人獲益；2，Anti-PD抗體存在“on?target?but off tumor”效應，可能導致免疫相關毒副作用，限制了其臨床應用。因此，提高PD-1/PD-L1免疫檢查點阻斷治療的響應率并降低其免疫相關毒副作用仍亟待解決。

成果簡介

近日，中科院上海藥物所李亞平團隊綜述了利用納米遞藥系統克服PD-1/PD-L1免疫檢查點阻斷治療的最新進展。該成果以“Recent advances in nanosized drug delivery systems for overcoming the barriers to anti-PD immunotherapy of cancer”為題發表在Nano Today。納米遞藥系統的進步為改善PD-1/PD-L1免疫檢查點阻斷療法提供了新思路。該綜述圍繞提高anti-PD療法的響應率及降低其免疫相關毒副作用展開論述：（1）通過利用納米遞藥系統改善腫瘤免疫微環境，促進CTLs瘤內浸潤并增強其功能，為anti-PD治療創造有利條件。包括基于納米遞藥系統的腫瘤疫苗、誘導免疫原性細胞死亡及免疫相關代謝通路調控。（2）通過利用納米遞藥系統遞送多種類型的PD-1/PD-L1抑制劑，提高抑制劑的腫瘤特異性分布，以降低其“on?target?but?off?tumor”效應。包括利用納米遞送系統輸送抗體藥物、核酸藥物及多肽類藥物等。

圖文導讀

Figure?1.?納米遞藥系統通過多種途徑克服PD-1/PD-L1免疫檢查點阻斷抗腫瘤治療的屏障

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（A）基于納米遞藥系統的疫苗激活抗腫瘤免疫應答

（B）納米遞藥系統遞送多肽、核酸類藥物阻斷PD-1/PD-L1通路

（C）納米遞藥系統包載anti-PD抗體

（D）仿生型納米遞藥系統遞送anti-PD抗體

Figure?2.?基于納米遞藥系統的化療策略誘導免疫原性細胞死亡激活抗腫瘤免疫應答，協同增效anti-PD-L1治療

(A) 載藥納米粒的制備

(B) TEM表征?

(C) DLS測定納米粒的粒徑分布

(D) 載藥納米粒的穩定性?

(E) 納米粒誘導免疫原性細胞死亡聯合anti-PD-L1提高CD8⁺ T細胞比例?

(F) 基于載藥納米粒的聯合療法抑制腫瘤生長

Figure?3.?納米遞藥系統包載anti-PD-L1抗體實現腫瘤微環境響應性釋放

(A) MMP-2 響應性納米粒的制備路線

(B) TEM 表征納米粒的組裝?

(C) 基于疏水性相互作用的納米組裝路線對包載蛋白活性的影響?

(D) 抗體納米粒在腫瘤組織的分布行為?

(E) 游離抗體及抗體納米粒在肺臟組織的分布行為

Figure?4.?基于血小板的仿生型藥物遞送系統表面修飾anti-PD-L1抗體

(A) 基于血小板的仿生型藥物遞送系統的作用機制

(B) 游離anti-PD-L1抗體與修飾性抗體藥物的體內藥動學行為

(C) 游離anti-PD-L1抗體與修飾性抗體藥物在術后腫瘤部位的分布

(D) 生物發光成像考察不同處方給藥后4T1乳腺癌腫瘤的生長情況

Figure?5.?納米遞藥系統通過RNAi技術阻斷PD-L1免疫檢查點通路

(A) 負載siRNA的納米膠束制備路線?

(B) TEM 表征膠束的酸響應特性

(C) 膠束的熒光特性隨溶液pH的變化

(D) 酸性應膠束聯合RNAi與光動力治療提高抗腫瘤轉移治療效果

總結

納米遞藥系統具有改善PD-1/PD-L1免疫檢查點阻斷療法抗腫瘤效果的巨大潛力。該綜述重點從利用納米遞藥系統激活抗腫瘤免疫應答，實現免疫檢查點藥物的腫瘤特異性分布方面介紹了該領域的最新進展。在文章最后，作者展望了納米遞藥系統在改善anti-PD治療方面的潛在拓展方向，包括深入探究納米遞藥系統與免疫系統的相互作用，利用納米遞送系統實現anti-PD療法與多種手段聯合等。

文獻鏈接:?Recent advances in nanosized drug delivery systems for overcoming the barriers to anti-PD immunotherapy of cancer. Nano Today, 2019，doi:?10.1016/j.nantod.2019.100801

本文由中科院上海藥物所李亞平團隊供稿。

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