南京大學胡勇教授和蔣錫群教授：能夠克服生物屏障的納米材料用于腫瘤治療的最新進展

【引言】

納米技術的飛速發展為腫瘤治療的發展做出了驚人的貢獻。從利用有機囊泡作為藥物輸送載體的早期嘗試到以工程材料本身作為治療劑的最新方法，納米藥物被認為是治療腫瘤的最有前途的工具之一。但是，目前可以在臨床試驗中真正使用納米藥物相對較少。部分原因是與生物體長期暴露于納米工程材料安全問題有關。隨著對納米毒性的深入了解，我們在該領域已經取得了顯著進展。由于缺乏對腫瘤生理環境復雜性的考慮，目前納米藥物的研究還不能較好的解釋為什么大多數納米藥物在臨床試驗中無法獲得預期的療效沒有。早期的納米藥物研究認為，將納米藥物成功遞送到實體瘤位置是納米藥物發揮抗癌作用的終極目標。但是最新的研究表明，腫瘤具有異質性，其具有許多有助于抵抗納米藥物傳輸和滲透的生物屏障。因此，即使納米藥物被成功的遞送到腫瘤組織，也并不一定預示納米藥物能夠發揮理想的抗腫瘤效果。這些新的發現促使研究人員重新審視納米藥物診療平臺的設計和制備，進而促進了第二代納米藥物的出現。我們需要在納米藥物的開發過程中考慮了實體瘤的某些病理特征（例如酸性微環境）對納米藥物本身的輸送，藥物釋放和生物效應的影響，避免過早釋放有效載荷；在此基礎上對納米藥物的結構和性能進行針對性的改變，使其有利于腫瘤組織的滲透以及細胞隨后的內化。

【成果簡介】

南京大學胡勇教授和蔣錫群教授總結了有望克服納米藥物面臨的眾多生物障礙的先進策略。從納米藥物進入腫瘤開始，作者系統講述了促進納米藥物組織滲透和解決腫瘤缺氧的多種方法，重點指出了克服腫瘤物理障礙和腫瘤生物學特性對納米藥物設計的重要影響，并對每種方法的利弊進行了深入的探討。論文還詳細討論了納米藥物制備和使用的相關技術問題，以及平衡治療價值和復雜的納米藥物設計的額外費用的重要性。該成果以題為“Recent Advances in Nanostrategies Capable of Overcoming Biological Barriers for Tumor Management”發表在國際著名期刊Adv. Mater.上。

【圖文導讀】

圖1.納米醫學面臨的代表性生物屏障示意圖

圖2.使用敏化輻射使腫瘤血管正常化的機理示意圖

圖3.該示意圖顯示了由改性W₁₈O₄₉納米粒子（WOAC）組成的簇狀炸彈狀組件（WOACC），可以解決納米藥物在腫瘤內部深層次的滲透難題

圖4.示意圖顯示了受阻的氧氣消耗量如何增強光敏劑的作用

圖5.Cerenkov輻射

a）以水為燃料的Cerenkov輻射介導的TiO₂納米顆粒表面羥基和超氧化物自由基的產生b）Cerenkov輻射介導的鈦茂激發，通過利用光碎裂作用產生環戊二烯基和以鈦為中心的自由基

圖6.蛋白電暈涂層單個納米粒子的特征成分

圖7.粗粒模擬結果

a）顯示了用于仿真的橢球粒子的幾何形狀示意圖

b）揭示橢球體穿過脂質雙層所需的驅動力差異

cd）計算結果表明與脂質雙層相互作用的橢球在垂直和水平方向上的移位

圖8.2-氰基苯并噻唑共軛紫杉醇的紫杉醇衍生物，并在其中構建了弗林蛋白酶可裂解的序列

a）CBT共軛紫杉醇分子的化學結構

b）顯示由弗林蛋白酶驅動的紫杉醇納米顆粒的細胞內形成的示意圖

9.用黑色素瘤靶向肽功能化的PEG化二氧化硅納米顆粒

a）癌細胞靶向肽修飾的6 nm大小的二氧化硅基點的結構

b）納米顆粒對小鼠的抗腫瘤性能接受了空載體作為對照

圖10.尺寸可調的聚合物膠束的設計，該膠束經歷了兩階段的表面性質變化，從而使其能夠依次繞過溶酶體和核孔所具有的屏障

【總結】

在這篇文章中，作者討論了納米醫學面臨的幾個主要生理障礙以及為克服這些障礙而制定的策略。目前，根據已識別障礙重要性的不同，大多數納米藥物的研究集中在兩個或三個障礙上。理想狀況下，我們可以設計一個平臺，克服包含前面提到的所有生物學障礙。但這樣的設計，極大的增加了系統復雜性。我們在納米藥物的設計應該牢記這樣的一個共識：每種生理障礙在不同類型、大小、位置和階段的腫瘤中具有不同的意義。因此，有必要平衡成本、綜合挑戰和潛在的實際優點，實現預期的應用。例如，如果需要成功地將足夠多數量的納米顆粒遞送到較大的實體瘤中，需要納米藥物平臺具有良好的組織穿透力；而當治療毫米大小的轉移性結節時，我們更需要優先選擇在狹窄的淋巴管系統中具有良好的自由擴散能力，而不是穿透力的納米藥物。我們已經在文中對這一體系進行了舉例說明：在基質重塑治療的幫助下或在平臺本身的幫助下，靶向胰腺導管腺癌的納米藥物有望繞過致密基質，直接進入轉移性結節。然而，當納米藥物需要治療結腸中纖維化成分有限的原發癌或血腦屏障起基質作用的腦腫瘤中時，這一過程就變得不那么重要了。同樣地，該設計原理適用于制備克服細胞內障礙納米藥物診療平臺。如果某種類型的納米藥物平臺通過調節腫瘤位點發揮殺腫瘤作用，則無需考慮納米藥物的溶酶體逃逸過程。作者建議我們在設計多功能的納米藥物診療平臺時，應當根據納米藥物的預期應用，尤其是在某些特定情況下腫瘤的病理特征，以解決納米藥物所面臨的關鍵障礙為出發點，綜合在這些考慮克服這些障礙所必需的模塊的合理組合。基于上述的設計思想，我們期待在未來可以看到大量能夠進入臨床的納米藥物，為腫瘤治療帶來新的希望。

文獻鏈接：Recent Advances in Nanostrategies Capable of Overcoming Biological Barriers for Tumor Management. Nano Energy, Advanced Materials, 2019, DOI：10.1002/adma.201904337

胡勇博士，南京大學生物醫學工程系教授、博導，江蘇省“青藍工程”中青年學術帶頭人，德國“洪堡學者”長期從事納米藥物載體、納米影像材料的研究，發展了一系列針對腫瘤微環境（酸，酶，乏氧，腫瘤免疫抑制）敏感的納米藥物診療體系，在Nature Communication，Advanced Materials， Angew Chem.， ACS Nano，Advanced Functional Materials, Biomaterials等雜志發表論文70多篇(引用>3500次)，獲教育部自然科學一等獎一項，教育部科技進步二等獎1項，主持國家自然學基金多項和國家重點研發計劃。

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