Adv. Mater.：多酚金屬聯合納米藥物用于化療與化學動力學療法協同抗腫瘤

【研究背景】

化學療法在臨床中被廣泛用于治療多種癌癥，但是其臨床應用受到腫瘤耐藥性的嚴重限制，以及對于癌組織的選擇性差的不利影響。已經開發的納米藥物可以通過主動靶向或被動靶向來實現腫瘤特異性遞送，然后其治療效果也不能令人滿意。目前多種治療方式協同抗腫瘤具有優越的發展前景，其中常用的基于芬頓化學的化學動力療法（CDT）逐漸成為一種新型的癌癥治療手段。制備，可以通過腫瘤微環境中的特定刺激選擇性地釋放和激活納米制劑，同時結合鉑化學治療劑和Fenton反應催化劑的納米制劑是非常有意義的且具有挑戰性的。與無機治療學不同，由有機結構單元構建的納米藥物具有無與倫比的優勢，包括生物相容性、生物降解性、高載藥量和刺激響應性，在臨床轉化中顯示出廣闊的前景。

【成果簡介】

近日，鄭州大學第一附屬醫院余祖江教授、闞全程教授與浙江大學毛崢偉教授聯合使用兒茶素-3-沒食子酸酯（EGCG），酚類鉑（IV）前藥（Pt-OH）和多酚改性嵌段共聚物（PEG-b-PPOH）構建了具有高負載能力的有機治療納米藥物（PTCG NPs）。PTCG NPs在循環過程中的高度穩定性源于它們與金屬和多酚的強相互作用，并且在細胞內化后實現了有效的藥物釋放。激活的順鉑通過級聯反應提高細胞內H₂O₂的水平。通過鐵基Fenton反應可進一步利用它來產生劇毒的活性氧。體外和體內研究表明，化學療法和化學動力學療法的組合可實現出色的抗癌功效。同時，通過這種納米配方避免了鉑類藥物面臨的全身毒性。這項工作為開發用于級聯癌癥治療的先進納米藥物提供了有前景的策略。該文章近日以題為“A Metal–Polyphenol-Coordinated Nanomedicine for Synergistic Cascade Cancer Chemotherapy and Chemodynamic Therapy”發表在知名期刊Adv. Mater.上。

【圖文導讀】

圖一、納米材料制備及細胞作用過程示意圖

（a）用于制備PTCG NPs的結構單元的化學結構和卡通插圖。

（b）通過EPR效應以及隨后的細胞內化，PTCG NPs在腫瘤中的高度蓄積及作用過程示意圖。

圖二、EAPV的化學物理表征

（a-b）通過調節PEG-b-PPOH和EGCG和Pt-OH的比例制得的納米顆粒隨負載藥物變化的裝載效率（a）和平均直徑（b）。

（c）分別包含：（I）PTCG NPs，（II）FeCl₃或（III）PEG-b-PPOH的溶液的UV-vis光譜。

（d）PTCG NPs（EGCG：Pt-OH = 1：4）在PBS中的DLS。

（e）由EGCG和PEG-b-PPOH自組裝的EGCG NPs的TEM圖像。

（f）由Pt-OH和PEG-b-PPOH組裝的Pt-OH NPs的TEM圖像。

（g）由EGCG，Pt-OH和PEG-b-PPOH自組裝的PTCG NPs的TEM圖像（EGCG：Pt-OH = 1：4）。

（h）在pH值為5.0的含有5.00×10^-3 M GSH的緩沖液中孵育24 h后，PTCG NP的TEM圖像。

（i）在不同pH值下從PTCG NPs釋放的EGCG。

（j）在有/無GSH的情況下，從PTCG NPs中釋放的EGCG。

（k）在不同pH值下從PTCG NPs釋放的鉑。

（l）在有/無GSH的情況下，從PTCG NPs中釋放出的鉑。

圖三、PTCG NPs的作用機理研究

（a）與PTCG NPs孵育8小時的Hep G2細胞的CLSM圖像。

（b）用順鉑、Pt-OH或PTCG NPs處理不同時間后的Hep G2細胞胞內鉑含量。

（c）用不同的制劑孵育48 h后，Hep G2細胞的細胞存活率。

（d）不同實驗組Hep G2孵育48小時后細胞凋亡分析。

（e）MB溶液與H₂O₂、PTCG NPs或H₂O₂+PTCG NPs反應后的紫外可見光譜。

（f）在FeCl₃或不同的pH值下PTCG NPs對MB的時間依賴性分解。

（g）不同處理后用DCF染色的Hep G2細胞的CLSM圖像。

（h）（g）中不同處理后細胞內ROS水平的量化。

圖四、PTCG NPs的體內藥代動力學和生物分布分析

（a）EGCG和PTCG NPs注射后EGCG的血漿濃度與時間的關系。

（b）注射Pt-OH和PTCG NPs后的血漿鉑濃度隨時間的變化。

（c-d）靜脈注射后不同時間的PTCG NPs和順鉑的組織分布。

（e）通過Gd和多酚之間的配位，摻入Gd的PTCG NPs的示意圖。

（f）Gd@PTCG NPs注射前后的小鼠體內T₁加權軸向MRI圖像。

（g）注射Gd@PTCG NPs或DTPA-Gd后2h、12h、24h腫瘤部位SNR比的定量分析。

圖五、PTCG NPs的體內抗腫瘤作用

（a-b）不同處理后Hep G2荷瘤小鼠的腫瘤體積變化和生長抑制率。

（c）不同處理后小鼠的存活率。

（d）不同處理后小鼠腫瘤細胞的凋亡率。

（e-i）用不同配方處理的小鼠的ALP、AST、ALT、CREA和BUN的血液生化測試。

（j-k）來自用不同制劑處理的小鼠的腫瘤組織的H＆E和TUNEL染色。I，空白組；II，EGCG NP；III，EGCG + Pt-OH；IV，順鉑；V，Pt-OH NPs；VI，PTCG NPs。

【結論展望】

綜上所述，作者利用金屬-多酚配位的優勢，制備了一種整合了EGCG和Pt-OH的有機治療藥物納米藥物PTCG NPs，該納米藥物具有較高的載藥量，在生理環境中表現出出色的穩定性。細胞內化后，納米藥物特異性地打開癌細胞的閘門，通過級聯反應釋放抗癌藥物并產生ROS，實現化學/化學動力學聯合治療。通過用Gd摻雜PTCG NPs來監測傳遞和釋放行為，并賦予納米藥物診斷能力，從而成功引入了成像功能。體內研究證實了PTCG NPs的協同抗腫瘤性能和出色的生物相容性，具有較大臨床轉化潛力。與絕大多數傳統藥物遞送系統形成鮮明對比的是，這種金屬-配體雜交極大地提高了抗癌功效，并豐富了所得納米藥物的治療功能。這項開創性的工作為開發治療性納米藥物提供了新的策略，在癌癥治療領域具有廣闊的發展前景。

文獻鏈接：A Metal–Polyphenol-Coordinated Nanomedicine for Synergistic Cascade Cancer Chemotherapy and Chemodynamic Therapy (Adv. Mater., 2019, DOI: 10.1002/adma.201906024)

本文由大兵哥供稿。

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