Angew. Chem. Int. Ed：你沒看錯！乏氧無光也無法阻止ROS持續產生進行腫瘤治療

【研究背景】

光動力療法（PDT）可以將無毒的氧氣轉化為有毒的活性氧物種（ROS），是一種有前途的癌癥治療策略。但大多數現有的PDT體系高度依賴于O₂濃度，并且需要消耗大量的O₂。然而實體腫瘤本身就存在一定程度的缺氧，腫瘤微環境（TME）的乏氧被普遍認為是PDT的“致命弱點”。為了扭轉TME中氧氣的不足，人們進行了許多探索，尋找有效、安全的策略來補充TME中O₂的濃度來提高PDT的治療效率。回顧PDT在臨床中的應用可以發現分級PDT為補充細胞內氧氣含量提供了時間，能夠較大程度減少光誘導的缺氧。在連續PDT中，光敏劑產生的部分單線態氧經化學收集后持續釋放可以增強PDT誘導的暫時性缺氧對細胞的殺傷作用，增強光動力治療效果。

【成果簡介】

近日，南京工業大學董曉臣教授和美國國立衛生院（NIH）陳小元教授合作，制備了一種光學診療納米體系（DPPTPE@PEG-Py NPs），該方法使用2-吡啶酮功能化的雙嵌段聚合物（PEG-Py）來包裹不含重原子D-A-D結構、在二氯甲烷和水中具有高單線態氧生成能力的半導體有機化合物--四苯乙烯功能化吡咯并吡咯二酮（DPPTPE）。在光照條件下，PEG-Py中的吡啶酮可以捕獲DPPTPE在激光照射下催化³O₂產生的¹O₂，形成穩定的內過氧化物中間體；而在黑暗和乏氧的腫瘤微環境中化學釋放出捕獲的¹O₂，實現持續光動力治療。以DSPE-PEG包裹的DPPTPE（DPPTPE@DSPE-PEG）為對照組，作者在四種類型的癌細胞系（包括HeLa、HCT-116、A549和MCF-7）中進行體外實驗，結果均顯示經DPPTPE@PEG-Py NPs處理后，在660 nm激光照射下的半致死量（IC₅₀）明顯降低，且顯示了很低的暗毒性。此外，鑒于該化合物具有的163 nm高斯托克斯位移（Stokesshift），其納米體系能夠用于低背景的熒光成像介導的光動力治療。體外實驗證實DPPTPE@PEG-Py NPs可以在激光的照射下完全抑制腫瘤的生長，且優于DPPTPE@DSPE-PEG。這一研究為開發高效光敏劑用于個性化癌癥診療提供了范例。該文章近日以題為“A simple phototheranostics strategy to continuously deliver singlet oxygen in dark and hypoxic tumor microenvironment”發表在知名期刊Angew. Chem. Int. Ed上。

【圖文導讀】

圖一、具有¹O₂捕獲和釋放能力的光響應性PEG-Py的原理圖

圖二、材料理化性質表征

（a）歸一化的DPPTPE的紫外吸收和熒光光譜。

（b）DPPTPE@PEG-Py NPs的DLS和TEM圖像。

（c）以DPBF為探針檢測DPPTPE在二氯甲烷中的¹O₂產生。

（e）以SOSG為探針檢測DPPTPE@PEG-Py NPs的¹O₂產生。

圖三、 DPPTPE@PEG-Py NPs對¹O₂的捕獲和釋放

（a-b）正常氧壓和（c-d）低氧條件下DPPTPE@PEG-Py NPs光照一分鐘后置于暗處44分鐘觀察¹O₂的捕獲及釋放。

圖四、細胞攝取及細胞毒性實驗

（a-b）DPPTPE@DSPE-PEG和DPPTPE@PEG-Py NPs在HeLa、HCT-116、A549和MCF-7四種不同細胞系中的攝取實驗。（c-f）DPPTPE@DSPE-PEG和DPPTPE@PEG-Py NPs在HeLa、HCT-116、A549和MCF-7四種不同細胞系中細胞存活試驗。

圖五、動物實驗

（a）大鼠單次靜脈注射5 mg/kg劑量DPPTPE@PEG-Py NPs或DPPTPE@DSPE-PEG NPs的藥代動力學實驗。

（b）DPPTPE@PEG-Py NPs在HeLa腫瘤中不同時間的熒光成像。

（c）不同實驗組的荷瘤小鼠腫瘤體積變化曲線。

（d）不同實驗組的荷瘤小鼠體重變化曲線。

（e-h）不同實驗組小鼠的腫瘤細胞H&E染色照片。

【結論展望】

綜上所述，作者設計制備了一種具有高¹O₂生成能力和大斯托克位移（163nm）的半導體化合物DPPTPE。2-吡啶酮功能化的PEG-Py可逆地捕獲和釋放¹O₂，以進行連續PDT。在光照條件下，可以產生2-吡啶酮捕捉¹O₂形成內過氧化物；在暗光條件下，內過氧化物釋放捕獲的¹O₂，重新生成2-吡啶酮。制備的DPPTPE@PEG-Py NPs在常氧和乏氧條件下均能正常工作，腫瘤治療效果優于DPPTPE@DSPE-PEG NPs。此外，體內熒光成像介導光療結果顯示具有高光毒性、低暗毒性和較好生物兼容性的DPPTPE@PEG-Py NPs是用于腫瘤治療的潛在光敏劑材料。

文獻鏈接：A simple phototheranostics strategy to continuously deliver singlet oxygen in dark and hypoxic tumor microenvironment (Angew. Chem. Int. Ed, 2020, DOI: 10.1002/anie.201914384)

本文由大兵哥供稿。

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