施劍林院士團隊 Adv. Mater.：利于金屬有機框架（MOF-Fe）Fenton納米劑與抑制自噬作用，從而協同治療癌癥

【背景介紹】

眾所周知，活性氧（ROS）是由于氧氣的不完全還原反應形成的一系列分子，其包括超氧陰離子（O₂^??）、過氧化氫（H₂O₂）、羥基自由基（?OH）等。同時，由于細胞代謝改變，ROS（特別是H₂O₂）在癌細胞中是過表達的，以支持其惡性增殖。通過消除氧化還原穩態以優先殺死癌細胞，作為一種高級抗腫瘤療法的被廣泛關注。因此，一般考慮是利用氧化還原化學來促進細胞內H₂O₂轉化為?OH，從而僅在癌細胞內出現強力的氧化損傷。其中，利用納米催化藥物可在癌細胞中特定地引發Fenton或Fenton-like反應，從而將H₂O₂轉成高毒性的?OH，可有效殺死周圍的細胞蛋白和細胞器。

?然而，癌細胞通過自噬，可以食用和消化這些有毒蛋白質和受損的細胞器，從而抑制了上述效果。此外，自噬降解產生的氨基酸、乙酰輔酶A和丙酮酸，將通過anaplerotic反應補充三羧酸循環中間體，從而支持線粒體代謝和癌細胞的生物合成，賦予它們額外的生存能力。因此，在有效產生Fenton或Fenton-like反應時，應同時出現適當的干預措施來干擾自噬降解過程，以提高治療癌癥的效果。

【成果簡介】

基于此，中國科學院上海硅酸鹽研究所的施劍林研究員和陳雨研究員（共同通訊作者）聯合報道了在通過納米催化藥物產生ROS中，采用了一種藥理學自噬抑制的策略，以增強ROS誘導的氧化損傷協同治療癌癥。利于含鐵（Fe）的金屬有機骨架[MOF(Fe)]納米催化劑作為過氧化物酶模擬物，用于催化癌細胞內過表達的H₂O₂轉化為高毒性的?OH，同時氯喹（CQ）用于使溶酶體脫酸并抑制自噬，從而切斷癌細胞在嚴重氧化應激下的保護途徑。在納米催化治療過程中，癌細胞無法提取其成分以使其解毒和增強自身，最終在ROS誘導出現嚴重的氧化損傷。通過體外和體內實驗結果都證實了納米催化療法與自噬抑制之間的協同作用，表明這種聯合策略適用于放大腫瘤特異性的氧化損傷，并且為將來設計治療方案提一種新思路。研究成果以題為“A Metal-Organic Framework (MOF) Fenton Nanoagent-Enabled Nanocatalytic Cancer Therapy in Synergy with Autophagy Inhibition”發布在國際著名期刊Adv. Mater.上。

【圖文解讀】

圖一、材料化學和治療概念的示意圖

圖二、NH₂-MIL-88B(Fe)納米催化藥物的表征
（a-c）NH₂-MIL-88B（Fe）的TEM圖像；

（d-e）NH₂-MIL-88B（Fe）的XPS光譜；

（f）NH₂-MIL-88B（Fe）的FTIR光譜；

（g）NH₂-MIL-88B（Fe）納米晶體樣品的粉末XRD圖譜；

（h）NH₂-MIL-88B（Fe）亞鐵的3D立體化學結構；

（i-l）MOF（Fe）的催化性能。

圖三、納米催化藥物可在細胞內產生?OH
（a）用熒光探針DCFH-DA染色不同處理后的A375細胞共聚焦熒光圖像；

（b）不同處理后，流式細胞儀分析A375細胞的細胞內?OH水平；

（c）免疫印跡分析A375細胞中氧化還原指示蛋白SOD1、GPX4、NRF2和p53的表達。

圖四、細胞實驗證實納米催化藥物和CQ進行自噬調節
（a）不同處理后，表達GFP-LC3B的A375細胞的共聚焦熒光圖像；

（b）不同處理后，A375細胞的生物TEM圖像；

（c）免疫印跡分析A375細胞中自噬指示蛋白beclin 1、Atg7、LC3B和p62的表達。

圖五、協同治療誘導癌細胞凋亡
（a-f）經過a-c）24 h和d-f）48 h各種處理后的a，d）A375細胞、b，e）HeLa細胞和c，f）HUVEC的標準化存活率；

（g-l）免疫印跡分析不同處理后的g，j）A375細胞、h，k）HeLa細胞和i，l）HUVEC中凋亡指示蛋白c-CAS3和c-PARP的表達。

圖六、體內協同治療的抗腫瘤效果
（a）用不同方法處理的小鼠中A375腫瘤異種移植物的生長曲線；

（b）不同治療后，定量第14天的異種移植A375腫瘤的重量；

（c）不同處理后，異種移植有A375腫瘤小鼠的Kaplan-Meier生存曲線；

（d）如（a）所示，不同處理后的小鼠HeLa腫瘤異種移植物的生長曲線；

（e）治療后，定量第14天異種移植HeLa腫瘤的重量；

（f）不同處理后，異種移植有HeLa腫瘤小鼠的Kaplan-Meier生存曲線；

（g）不同治療后，第14天異種移植A375和HeLa腫瘤組織切片的免疫組織化學分析。

【小結】

綜上所述，作者致力于將最近開發的納米催化療法與藥物自噬抑制相結合，以假定增強對腫瘤的氧化損傷。作為過氧化物酶模擬物的MOF(Fe)可以催化腫瘤組織內過表達的H₂O₂轉化為?OH，而CQ可以使溶酶體脫酸并抑制自噬，從而阻斷了在嚴重氧化應激下癌細胞的自我保護途徑。通過體外和體內實驗結果證明了納米催化療法與自噬抑制之間的協同作用，表明這種聯合策略是有效的，并且可能對未來治療方式的設計具有指導意義。此外，通過合理管理化療干預下的癌細胞自噬過程，有望在未來取得更大的醫學進展。

文獻鏈接：A Metal-Organic Framework (MOF) Fenton Nanoagent-Enabled Nanocatalytic Cancer Therapy in Synergy with Autophagy Inhibition（Adv. Mater., 2020, DOI: 10.1002/adma.201907152）

本文由CQR編譯。

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