面對疫情，我們材料人可以做什么——抗病毒納米材料將與病毒斗爭到底！

1 前言

三千年前爆發天花病毒，患者會全身布滿痘疹，曾造成至少1億人死亡；1918年爆發西班牙流感，患者死于免疫系統的過度反應，曾造成約5千萬人死亡；1981年出現人類免疫缺陷病毒（HIV），患者會因免疫系統奔潰而死于感染或者惡性腫瘤，至今已經造成三千多萬人死亡；2003年，超8000人感染的嚴重急性呼吸綜合征（SARS）病死率為9.6%，2012年中東呼吸綜合征（MERS）病死率高達37.8%。回顧人類歷史，狡猾的病毒，這個不同于細胞的特殊生命體的存在，一直像死神一樣瘋狂收割著生命。即便是醫學如此發達的今日，人類對多數病毒仍無特效藥。2019年12月份，新型冠狀病毒（2019-nCoV）的突然爆發，給猝不及防的人類帶來了又一次嚴峻的考驗。截至2020年3月10日24時，全囯共發現新型冠狀病毒確診病例80924例，死亡3140例。海外目前也已經確診三萬多例，死亡八百多例。

圖1?各類病毒的電鏡圖。（有的圖上了偽彩，圖片來源各大網站）

面對這次突然襲來的新型冠狀病毒，全球至今仍然沒有研發出專門的特效藥。在我們寄希望于醫護科研人員能夠及時研發出抗病毒疫苗的同時，我們研發納米材料的技術人員是否也可以盡己所能獻出綿薄之力？那么哪些納米材料有可能為此次疫情做出貢獻呢？希望下面的文字能給各位一些啟發。

2 抗病毒納米材料的研發潛力在哪里？

3?抗病毒藥物的納米載體材料

納米藥物載體，包括脂質體、納米粒子（金納米顆粒、磷酸鈣、介孔硅、介孔碳、石墨烯）等。將藥物與納米載體材料以特定方式結合，抗病毒藥物的安全性和療效有可能得到改善，尤其是降低藥物的副作用。納米藥物載體材料由于候選材料以及結構的多樣性，特定材料的生物相容性/毒性/藥代動力學等等都需要較長時間的實驗研究。下面是其中兩個例子。

4?抗病毒納米材料

有些納米材料不僅可以作為抗病毒藥物的遞送載體，它們本身就具有一定的抗病毒活性，也可以嘗試作為抗病毒藥物。

a.金屬納米材料

金、銀、銅、鋅、鎂、氧化鉬、氧化鋅、二氧化鈦、碘化銅等金屬或金屬氧化物納米材料均具有抗病毒活性。比如重金屬銀等鹽類均能與蛋白質中的巰基發生反應，或者置換酶中金屬離子，使大多數酶失活，從而殺死病毒。具體的抗病毒金屬納米粒子以及相應抗病毒機理見表1和圖2。

表1. 部分抗病毒納米粒子以及抗病毒案例，具體見文獻^?[3-4]

圖2?病毒感染宿主細胞和金屬納米顆粒抗病毒機制示意圖^[3]。

三種可能抑制病毒機制：納米顆粒和病毒表面蛋白之間直接相互作用；金屬納米顆粒通過與病毒基因組(DNA或RNA)的相互作用進入細胞并發揮其抗病毒活性；金屬納米顆粒與宿主細胞因子之間的相互作用，將影響病毒復制。?

然而，金屬納米材料也存在一個缺點就是其毒性機理還存在一定爭議，金屬離子的釋放對人體造成的潛在的長期威脅還需要科研人員繼續進行更深入地毒理性探索。

b.非金屬納米材料

非金屬納米材料相比較金屬納米材料而言，帶來的生物毒性較低。

富勒烯及其衍生物

富勒烯是單質碳被發現的第三種同素異形體。任何由碳一種元素組成，以球狀，橢圓狀，或管狀結構存在的物質，都可以被叫做富勒烯。

抗病毒機理1：抑制病毒內部酶的活性

實驗對象：HIV病毒——富勒烯對HIV病毒蛋白酶（HIVP）有抑制作用，HIVP是富勒烯抗病毒的主要靶點，抑制其活性就可以終止HIV的生命周期^[5]。

抗病毒機理2：阻斷宿主細胞表面受體

實驗對象：埃博拉病毒（EBOV）——科研人員合成一種“超級球”結構的富勒烯，模擬病毒的形態，可以抑制病毒病原體進入宿主細胞（見圖3）^[6]。

圖3

a、十三碳富勒烯（17a-c）的合成方案。b、十三碳富勒烯（17a-c）的生物學研究^[6]。

石墨烯及其衍生物

石墨烯是一種由碳原子以sp2雜化軌道組成六角型呈蜂巢晶格的二維碳納米材料。其基本結構單元為有機材料中最穩定的苯六元環，是目前最理想的二維材料。氧化石墨烯（GO）作為石墨烯的衍生物，為氧化石墨的剝落物。

抗病毒機理：材料與病毒以靜電相互作用結合，對病毒造成損傷。具體機理見圖4。

實驗對象：偽狂犬病病毒（PRV，一種DNA病毒）和豬流行性腹瀉病毒（PEDV，一種RNA病毒）

圖4 GO抗病毒作用的可能機制示意圖。

（a）正常病毒通過與細胞受體相互作用而被細胞吸收，從而引發感染。（b）帶負電的GO有更多機會與帶正電的病毒相互作用，從而導致病毒損壞和感染抑制。（c）GO與非離子型聚乙烯吡咯烷酮（PVP）共軛，可使感染被阻斷。（d）GO與陽離子型聚二烯丙基二甲基氯化銨（PDDA）共軛則無法阻止病毒感染細胞^[7]。

5?抗病毒納米材料作為廣譜抗病毒藥物的進展

現有的抗病毒藥物往往只能針對單一的或者某一類病毒，而且需要持續服用來抵抗病毒，但是病毒容易變異，一旦成熟后導致的抗藥性反而會導致嚴重的風險。因此研究出廣譜型抗病毒納米顆粒迫在眉睫。目前已有一些進展。

a. 抗病毒種類：單純皰狀病毒、人乳頭瘤病毒、呼吸道合胞病毒、登革熱病毒、慢病毒

2017年，一個由美國、新西蘭、意大利等國科學家組成的國際課題組設計了一種新型的抗病毒納米顆粒，可以廣譜的針對殺死各種病毒，同時對于正常組織細胞沒有傷害。該納米顆粒的抗病毒機理就在于可以模擬細胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白多糖分子，阻斷多數病毒與宿主細胞的結合。該成果發表于Nature Materials^?[8]。這一工作只是一個針對全球多病毒感染的治療方面的起步，還需要后期深入的體內實驗。

b. 抗病毒種類：單純皰疹病毒、呼吸道合胞病毒、丙型肝炎病毒、艾滋病毒、塞卡病毒等

今年一月份，英國曼徹斯特大學領導的一個國際研究小組利用天然葡萄糖衍生物環糊精開發出一種新的抗病毒藥物。相關成果發表在science子刊上^[9]。抗病毒機理同樣也是模擬細胞表面糖負責最初的病毒附著，如硫酸乙酰肝素。

c. 可抵抗多種異型流感病毒（圖5）

今年2月份，復旦大學基礎醫學院和哈佛醫學院麻省總醫院合作，研究出了一種仿生納米顆粒，有望作為“通用”流感疫苗粘膜佐劑，促進機體產生保護性免疫，以應對不同流感病毒帶來的威脅。相關成果發表在Science上^[10]。

圖5 肺表面活性劑仿生脂質體?(PS-GAMP) 介導的佐劑活性。

在肺泡中，PS-GAMP與表面蛋白-A (SP-A) 或表面蛋白-D (SP-D) 結合并憑借其介導的內吞作用進入肺泡巨噬細胞?(AMs)。PS-GAMP中的2',3'-環鳥苷一磷酸-腺苷一磷酸（cGAMP）隨后被釋放到細胞質中，并通過縫隙連接流入肺泡上皮細胞?(AECs)，然后激活這些細胞中的干擾素基因刺激物?(STING) 信號通路，誘導產生大量的1型免疫介質。這些介質促進了CD11b^+?樹突狀細胞的募集和分化，進而介導抗病毒CD8⁺?T細胞和體液免疫應答。^[10]

6?結語

武漢封城，口罩成為暢銷品，學生開學、工人復工延期，大多數人也許是經歷了有生以來最長的一次假期。這次的新冠病毒不是我們第一次面對的可怕病毒，也一定不是我們最后面對的病毒。病毒基因容易變異，抗病毒藥物的研發必然是一個相當艱難又漫長的過程。這次疫情讓我們意識到在病毒研究方面知識儲備非常單薄，我們對于傳染性疾病的重視程度還是不夠。任何職業方向其實都是相輔相成的，不管是醫學科研人員，還是材料納米技術科研人員，只要我們齊心協力，相信在未來將會有更多的納米材料作為抗病毒藥物的相關研究。防患于未然，這樣在人類面臨下一次病毒爆發時，也許會有更多的預防措施和治療手段，將損害降到最低。最后借以此文希望此次疫情早日消散，加油，中國！

參考文獻

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[5]?Friedman S H, Decamp D L, Sijbesma R P, et al. Inhibition of the HIV-1 protease by fullerene derivatives: model building studies and experimental verification[J]. Journal of the American Chemical Society, 1993, 115(15):6506-6509.

[6] Antonio Mu?oz, Sigwalt D, Illescas B M, et al. Synthesis of Giant Globular Multivalent Glycofullerenes as Potent Inhibitors in a Model of Ebola Virus Infection[J]. Nature Chemistry, 2016, 8, 50-57.

[7]?Ye S, Shao K, Li Z, et al. Antiviral Activity of Graphene Oxide: How Sharp Edged Structure and Charge Matter[J]. ACS Applied Materials & Interfaces, 2015, 7(38):21571-21579.?

[8] Cagno V, Andreozzi P, D’Alicarnasso M, et al. Broad-spectrum non-toxic antiviral nanoparticles with a virucidal inhibition mechanism[J]. Nature Materials, 2017, 17,?195-203.

[9]?Jones S, Cagno V, Jane?ek M, et al. Modified cyclodextrins as broad-spectrum antivirals [J]. Science Advances, 2020, 6:eaax9318.

[10] Wang J, Li P, Yu Y, et al. Pulmonary surfactant-biomimetic nanoparticles potentiate heterosubtypic influenza immunity[J]. Science, 2020, 367, eaau0810.

本文由楊書凝供稿。

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