陳小元&陳洪敏 Adv. Mater. 報道：GRDs用于MR/熒光成像引導的PDT和RT聯合治療癌癥

【背景介紹】

眾所周知，光動力療法（PDT）具有侵襲小、副作用小、耐藥性小等優點，在臨床上被快速發展用于治療各種腫瘤。利用輻照光敏劑與氧氣相互作用，生成可破壞癌細胞的細胞毒性單線態氧氣（¹O₂）。然而，激發光的固有淺穿透特性限制了PDT策略的廣泛應用。近些年來，組合治療方法在腫瘤學上被快速發展，并且已顯示出比單一療法更安全和有效。其中，一種策略是使用包含熒光材料和光敏劑的納米敏化劑，在相同電離輻射下同時激活PDT和放射療法（RT），即X射線誘導的光動力療法（X-PDT）。研究發現，將高-Z元素摻入納米敏化劑中可以增強X射線的吸收和對放射線敏感性腫瘤的治療作用。但是，設計具有良好性能以及生物相容性、安全性高的納米敏化劑以及選擇匹配良好的光敏劑仍然面臨著巨大的挑戰。

【成果簡介】

基于此，廈門大學的陳洪敏教授和美國國立衛生研究院的陳小元研究員（共同通訊作者）聯合報道了一種以臨床光敏劑孟加拉玫瑰紅（Rose Bengal, RB）為前體的釓離子（Gd(III)）配位聚合物納米點（GRDs）。一步溶劑熱制備方法簡單易行，GRDs納米點在生物介質中顯示了較好的分散性和穩定性。對比孟加拉玫瑰紅前體小分子，GRDs具有獨特的吸收特性和7.7倍的顯著熒光增強，單線態氧（¹O₂）生成效率提高了1.9倍。對比常用的磁共振造影劑Gd-DTPA，GRDs的r₁弛豫度增加了兩倍，同時顯示出較強的X射線吸收能力。體外和體內實驗結果，證明了GRDs的這些優異性能以及優良的生物相容性和體內安全性。此外，對比單一療法（即PDT或RT），GRDs結合了光動力療法（PDT）和放射療法（RT），能顯著抑制腫瘤的生長。總之，該工作為設計和合成基于Gd的納米診療劑用于多模態成像指導的癌癥治療提供了一條新途徑。研究成果以題為“Gadolinium-Rose Bengal Coordination Polymer Nanodots for MR-/Fluorescence-Image-Guided Radiation and Photodynamic Therapy”發布在國際著名期刊Adv. Mater.上。

【圖文解讀】

圖一、利用GRDs進行體內熒光/MR成像引導的PDT和RT治療4T1腫瘤的示意圖

圖二、GRDs納米點的表征
（a）GRDs的TEM圖像；

（b）分散在超純水中GRDs的粒徑分布；

（c）GRDs的HR-TEM圖像；

（d）GRDs納米點中各元素的分布；

（e-h）GRD的XPS能譜：C 1s峰（e）、O 1s峰（f）、Gd 3d峰（g）、Gd 4d峰（h）；

（i）RB和GRDs的紅外光譜。

圖三、GRDs的光學特性和磁共振性質
（a）GRDs的紫外可見吸收光譜和熒光光譜；

（b）比較RB和GRDs的熒光量子產率；

（c）紫外線連續照射不同時間后，GRDs的熒光變化；

（d-e）利用9.4 T MRI系統測定的GRDs和Gd-DTPA的T₁加權MR圖像（d）和r₁弛豫率（e）。

圖四、GRDs在4T1腫瘤細胞中的評價
（a）4T1細胞對RB和GRDs的攝取情況對比；

（b）隨著激光照射時間的增加，利用ABDA檢測GRDs溶液中產生的1O2；

（c）經過不同處理后的4T1細胞存活率；

（d）用GRDs孵育并進行不同處理后，4T1細胞的活/死雙染實驗結果；

（e）用SOSG探針檢測到細胞內產生的¹O₂；

（f）經過不同輻照處理后，彗星實驗測定的細胞核損傷情況；

（g）經過不同輻照處理后，克隆再生成實驗測定的4T1細胞的增殖情況。

圖五、MR和熒光成像檢測體內4T1腫瘤
（a）靜脈注射GRDs后，不同時間對4T1腫瘤進行體內MR成像；

（b）靜脈注射GRDs后，不同時間對4T1荷瘤小鼠進行體內熒光成像；

（c）靜脈注射GRDs后，不同時間解剖4T1荷瘤小鼠各主要器官的離體熒光圖像；

（d）靜脈注射GRDs后，GRDs在4T1荷瘤小鼠中的血液代謝情況；

（e）靜脈注射GRDs后，GRDs在4T1荷瘤小鼠中的生物分布。

圖六、將PDT與RT相結合用于治療4T1腫瘤
（a）經過不同治療后，4T1腫瘤的生長曲線；

（b）經過不同治療后，第15天的4T1腫瘤照片；

（c）經過不同治療后，第0、3、9和15天的荷瘤小鼠照片；

（d）經過不同治療后的各組腫瘤切片的H＆E染色結果；

（e）經過不同治療后，實驗鼠的體重變化。

【小結】

綜上所述，研究人員通過一步溶劑熱法，利用Gd(III)、臨床光敏劑RB制備了一種配合物納米點-GRDs。相對于RB，制備的GRDs表現出獨特的吸收，顯著增強的熒光量子產率和單線態氧產率，得到良好的體內外熒光成像和PDT效果。Gd(III)與RB分子之間的有效配位提高了其摻雜率，使得GRDs具有更好的T₁加權MR成像能力和放療增敏效應。此外，GRDs具有良好的生物相容性和生物安全性，可以將PDT效應與X射線照射下的放射增敏作用相結合，進而更加高效地殺死癌細胞。體內研究表明，通過MR/熒光成像實時監測，GRDs可通過EPR效應在腫瘤處積聚，顯示出優異的抗腫瘤性能。

文獻鏈接：Gadolinium-Rose Bengal Coordination Polymer Nanodots for MR-/Fluorescence-Image-Guided Radiation and Photodynamic Therapy（Adv. Mater., 2020, DOI: 10.1002/adma.202000377）

通訊作者簡介

陳洪敏, 廈門大學教授/博士生導師，國家青年特聘專家、福建省閩江學者特聘教授、廈門市杰出青年人才。主要研究方向在分子影像和納米醫學領域。多年來主要圍繞“分子探針多模態影像與協同治療的高效融合”關鍵科學問題，致力于功能影像探針在癌癥診斷與治療的研究，取得了一系列創新性的、并具有較高臨床應用前景的重要研究成果：1) 高效融合放射治療和光動力治療，構建了無機閃爍體增敏體系，實現了低輻射劑量有效抑制深層原位腫瘤；2) 研究制備了“釓穩定”多功能磁共振成像探針。至今發表SCI學術論文40余篇，SCI他引>2000次。進入國家自然科學基金委員會優秀青年科學基金項目答辯階段（2019）。現擔任Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Sci., Adv. Mater., Angew. Chem.等國際學術期刊的審稿人，國家級人才項目評審專家。

個人主頁：https://mitm.xmu.edu.cn/info/1012/1226.htm

陳小元 資深研究員 NIBIB/NIH

個人主頁：https://www.nibib.nih.gov/about-nibib/staff/xiaoyuan-chen

第一作者孫文靜博士，碩士畢業于北京大學，博士畢業于廈門大學。主要致力于生物醫用納米材料和多模態分子影像探針的設計及其在腫瘤診療中的應用研究。已發表論文15篇，其中以第一（含共一）作者在Advanced Materials, Angewandte Chemie International Edition, Advanced Functional Materials, Theranostics等國際學術刊物上發表論文9篇。

5篇代表性論著 (#: First author; *: Corresponding author)

1. Wenjing Sun#, Li Luo#, Yushuo Feng, Yuwei Qiu, Changrong Shi, Shanshan Meng, Xiaoyuan Chen*, Hongmin Chen*. Advanced Materials, 2020, 2000377.

2. Wenjing Sun, Li Luo, Yushuo Feng, Yuting Cai, Yixi Zhuang, Rong-Jun Xie, Xiaoyuan Chen*, Hongmin Chen*. Angewandte Chemie International Edition, 2019, In Press, DOI: 10.1002/anie.201908712.

3. Wenjing Sun, Tianhang Shi, Li Luo, Xiaomei Chen, Peng Lv, Ying Lv, Yixi Zhuang, Jinjie Zhu, Gang Liu, Xiaoyuan Chen*, Hongmin Chen*. Advanced Materials, 2019, 31, 1808024

4. Wenjing Sun, Zijian Zhou, Guillem Pratx, Xiaoyuan Chen*, Hongmin Chen*. Theranostics, 2020, 10, 1296 (JCR一區，IF 8.063).

5. Tianhang Shi#, Wenjing Sun#, Ruixue Qin, Dongsheng Li, Yushuo Feng, Lei Chen, Gang Liu, Xiaoyuan Chen*, Hongmin Chen*. Advanced Functional Materials, 2020, 2001166.

本文由CQR編譯。

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