蘇州大學&UIUC：通過N-羧基環內酸酐的快速聚合制備聚多肽單分子膠束

【研究背景】

聚合物膠束在藥物/基因傳遞中的應用引起了廣泛的關注，它們大多由兩親聚合物通過自組裝形成球狀結構，并進一步通過控制粒徑、包載藥物以及交聯后修飾等步驟形成具有強大功能的膠束類藥物。然而，聚合物膠束的幾個主要缺點限制了其作為臨床應用運載工具的潛力。聚合物膠束通常是由膠束和自由聚合物組成的非均相混合物，甚至超過臨界膠束濃度（CMC），這使得它們在化學穩定性、制備操作和膠束藥物開發控制方面具有很大的挑戰性。為了解決這一問題，單分子膠束這一概念應運而生。單分子膠束就是由單分子高分子聚合物形成的膠束，膠束內的聚合物通過共價鍵相連。這一結構的優勢在于極大地提高了膠束在各類環境下的穩定性，而通常采用的分步制備方法則在步驟上略顯復雜，在結果上也難以對膠束的分子量及分散度進行精確控制。因此，發展簡單的方法制備具有可預測尺寸和低分散性的單分子膠束仍有很大的需求。

【成果簡介】

近日，蘇州大學殷黎晨教授和美國伊利諾伊大學香檳分校程建軍教授聯合合作開發了一種通過樹枝狀多胺引發劑引發N-羧基環內酸酐(NCA)超快開環聚合的簡易方法，以此獲得高分子量和低分散度的單分子膠束。通過此方法合成的多肽具有極高的分子量和較低的分散度，是迄今為止報道的最大的合成多肽。此方法還可應用于多種NCA單體，是一種簡單高效、普適可控的單分子膠束制備手段，并有望在納米醫學、超分子化學及生物納米技術等方面得到應用。該文章近日以題為“Unimolecular Polypeptide Micelles via Ultrafast Polymerization of N?Carboxyanhydrides”發表在知名期刊J. Am. Chem. Soc上。

【圖文導讀】

圖一、聚合產物分子量及分散度表征

在分子的設計和合成上，首先選擇樹狀分子PAMAM作為大分子引發劑，谷氨酸芐酯NCA作為模型單體分子進行聚合。聚合反應在DCM溶劑中進行，產物的分子量和分散度通過SEC表征得到。結果顯示，隨著大分子引發劑表面氨基的變化，所得到的單分子膠束分子量能夠與預期值相吻合，并且分散度較低；而采用同一引發劑改變單體比例時，也能得到預期分子量的低分散度產物，這顯示了該聚合方法具有活性特征。

（a） PAMAM和BLG-NCA的化學結構。

（b） 不同PAMAM引發劑合成聚合物的GPC示蹤。

（c）不同設計DPs下G5合成聚合物的GPC示蹤。

（d）在DCM中聚合的G5-g-PBLG在[M]0/[I]0比為25～3200時的分子量和分散性。

圖二、不同手性單體聚合的單體轉化情況

單體轉化率方面，通過傅里葉變換紅外方法進行了跟蹤觀測。

（a）FT-IR光譜顯示了DCM中G5引發的BLG-NCA的轉化。

（b）不同PAMAM引發劑在[M]0/[I]0比值為100時引發BLG-NCA的轉化。

（c）G5在不同[M]0/[I]0比率下啟動的BLG-NCA轉換。

（d）由G5在[M]0/[I]0比值為100時啟動的BLG-NCA、BDG-NCA和BDLG-NCA的轉換。

圖三、不同分子量的單分子膠束粒徑及cryo-TEM圖像

在對聚合產物單分子膠束的粒徑表征中，實驗發現由不同樹狀分子引發劑聚合而成的DLS測定粒徑分布都極窄，并且大小與分子量密切相關，這說明此聚合方法可以通過控制聚合度對膠束粒徑進行精確調控。冷凍電鏡圖像則進一步展示了膠束規整且均一的結構。

（a）各種單分子膠束的粒徑分布。

（b）G5-g-PBLG400膠束的放大的DLS直方圖。

（c）由DLS測定的單分子膠束的直徑和分散性。

（d）G5-g-PBLG400膠束在DMF中的低溫透射電鏡圖像。

【結論展望】

在這項研究中，作者報道了一種前所未有的NCA聚合，這種聚合速度快，且從樹枝狀聚合物表面進行聚合控制。在一鍋法中可以很容易地合成出具有高分子量和低分散性的聚合物。通過此方法，作者制備了迄今為止報道的最大分子量合成多肽。這些聚合物可以形成分散性很窄的球形單分子膠束。這種方法可以通過調節聚合物的聚合度來精確控制膠束的大小，這在聚合物膠束系統中很少實現。在該體系中可以使用具有反應性位點的單體（如炔基和烯基），從而可以設計功能性的單分子膠束。這種方法獲得的單分子膠束在分子量、分散度及粒徑形貌都精準可控，并且能有效改善自組裝膠束在特定環境下不穩定的缺點。該體系可以推廣至多種NCA的聚合反應上，應用廣泛，有望在生物醫用、超分子化學及納米技術中獲得更為廣泛的應用。

文獻鏈接：Unimolecular Polypeptide Micelles via Ultrafast Polymerization of N-Carboxyanhydrides (J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c01173)

課題組簡介：

殷黎晨，蘇州大學特聘教授、博士生導師。主要從事生物醫用高分子和藥物載體的開發并研究其在抗腫瘤、抗炎治療中的應用。共發表SCI論文80余篇，其中以第一作者、通訊作者在Nat Chem Biol、Nat Commun、PNAS、Angew Chem Int Ed、Adv Mater、JACS、ACS Nano、Adv Funct Mater等知名期刊上發表論文50余篇。論文他引3500余次，H因子33。獲中國發明專利3項，美國專利2項。獲國家優秀青年科學基金資助，并入選“江蘇省特聘教授”、江蘇省“雙創人才”、江蘇省“六大人才高峰”。主持國家重點研發計劃課題1項，國家自然科學基金項目4項。

本文由大兵哥供稿。

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