高大威/樓宏銘團隊Mater. Horiz.：“納米淋巴管”用于光催化解水降低腫瘤間質液壓，實現流體動力學治療

引言

目前，抗腫瘤納米藥物在腫瘤的遞送效率少于1％，引起了對抗腫瘤納米藥物傳遞效率的廣泛討論。腫瘤部位的壓力屏障被認為是限制遞送效率的重要原因之一。這是由于在腫瘤組織處缺乏淋巴系統，血液通過高通透性的血管間隙向腫瘤間質輸注后無法回流到血液系統，導致腫瘤間質液體壓力(TIFP)逐漸升高。升高的TIFP形成極難抗衡的阻力限制血液向腫瘤部位的持續灌注，大量的藥物聚集在腫瘤邊緣，無法通過對流擴散滲透腫瘤中心。研究發現由于腫瘤間質液的主要成分是水，且水含量與TIFP呈明顯的正相關，因此若通過降低水的含量來降低腫瘤間質液的體積，使TIFP降低，打通了類似淋巴引流樣的血液淋巴循環的路徑，就可以使血液攜帶藥物持續向腫瘤組織深層遞送，增強抗腫瘤藥物滲透效率。

成果簡介

近日，燕山大學高大威團隊和華南理工樓宏銘團隊合作報道了一種“納米淋巴”策略，該策略從組織液、血液和淋巴的角度闡明納米藥物瘤內遞送機制，為增強藥物滲透效率的提供了嶄新的視角。首先，“納米淋巴”依賴于外層包裹的腫瘤細胞膜的同源靶向能力聚集在腫瘤邊緣。隨后在腫瘤部位原位發光的激發下，腫瘤部位過量的乳酸充當犧牲劑的條件下，石墨相氮化碳（g-C₃N₄）分解腫瘤間質液中的水產生氫氣和活性氧(reactive oxygen species, ROS)，氫氣隨后被釋放出去，ROS用于誘導腫瘤細胞凋亡，因此腫瘤部位減少的水會導致TIFP的降低。隨后，持續降低的TIFP會增強腫瘤間質內的對流擴散，將血液及其攜帶的更多的“納米淋巴”從血管泵入腫瘤組織，向深層腫瘤細胞滲透。這種通過解水來降低TIFP和ROS，以提高給藥效率和治療效果的治療方法被定義為流體動力學療法。結果顯示，“納米淋巴”將腫瘤組織中的TIFP降低至62.11%，在腫瘤中的積累量為16.73%，在腫瘤中心的滲透率為8.98%。該成果以“Nano-lymphatic” of Photocatalytic Water-splitting for Relieving Tumor Interstitial Fluid Pressure and Achieving Hydrodynamics Therapy”為題發表在Materials Horizon上，叢聰和饒成為共同第一作者，高大威教授和樓宏銘教授為共同通訊作者。

圖文導讀

ToC：“納米淋巴”的制備及其介導HDT增強滲透的機制。

圖1.樣品表征

A-D) 樣品的電鏡

E-G）“納米淋巴”的掃描電鏡，能譜和電位

H）化療藥物阿霉素負載效率

I-K）樣品的發射光譜及吸收光譜

圖2.光解水性能表征

光催化解水機制圖

B-F）石墨相氮化碳的禁帶寬度，導帶，光響應能力及光周期穩定性

G-H）光催化產氫和解水效率

I）光催化解水過程中產生ROS的種類

J）細胞內ROS產生情況

圖3.同源靶向實驗

A）樣品膜蛋白提取效率

B-C）“納米淋巴”介導的同源靶向效率

D-E）“納米淋巴”體外抗腫瘤實驗

圖4.體內抗腫瘤效果

A）腫瘤中心處HDT產生ROS的水平

B-D）體內抗腫瘤效果

E-G）“納米淋巴”的生物安全性檢測

圖5.“納米淋巴”降低TIFP效果及增強藥物滲透

A) TIFP水平與腫瘤體積的函數關系

B)水含量與平均TIFP的函數關系。

C-D）“納米淋巴”降低TIFP效果

E-G）藥物在瘤內積累和滲透效率

H）血液灌注增強效果

圖6.改善腫瘤缺氧和多藥耐藥性

A)血流灌注增強的機制改善多藥耐藥機制

B-E)不同處理組小鼠缺氧誘導因子和p蛋白的表達量

F)斑點衍射成像分析腫瘤部位和血管中氧氣含量

小結

綜上所述，作者從嶄新的角度出發探索納米藥物在瘤內的遞送機制，引入流體動力學的概念填補這一領域的機制缺失，并首次將光催化解水的策略應用于腫瘤間質液壓降低這一難題。作者重點研究了由于淋巴缺乏導致的高TIFP、腫瘤體積、腫瘤含水量和藥物遞送之間的關系。結果表明，水依賴性的TIFP形成了一種難抗衡的生物屏障，阻礙了納米藥物向腫瘤中心的對流擴散。制備的“納米淋巴管”在光的激發下分解間質液，顯著降低TIFP水平，從而提升了納米藥物在腫瘤內對流擴散的遞送效率。此外，這一過程中產生的ROS可以有效誘導腫瘤細胞凋亡。這一兼具提升藥物遞送效率和增強治療效果的策略被首次定義為流體動力學治療，打開了瘤內藥物遞送的新篇章。

文獻鏈接：Nano-lymphatic” of Photocatalytic Water-splitting for Relieving Tumor Interstitial Fluid Pressure and Achieving Hydrodynamics Therapy （Materials Horizon, 2020, DOI: https://doi.org/10.1039/D0MH01295E）

高大威團隊簡介

通訊作者：高大威，女，教授，博士生導師，現任環境與化學工程學院副院長，政府特貼專家。主要從事抗腫瘤納米藥物研發，靶向傳遞，可控按需釋放和深度滲透等領域的研究。主持國家基金面上項目2項，國家海洋項目1項，河北省自然科學基金重點項目和河北省高等教育重點項目以及企業合作課題多項。在Materials horizon, Small, Chemical Engineering Journal,Theranostics等國際知名學術刊物上發表SCI論文100余篇。

本文由作者團隊供稿。