三院院士David A. Leigh教授的分子藝術之旅：從分子打結到分子編織，造就4篇Nature\Science, 5篇Nature?Chemistry

什么是分子結？

結（knot）廣泛存在于人們的日常生活中，小到鞋帶、繩子大至漁網、編織物，無一不跟結息息相關。試想，如果把這些繩索替換成微觀尺度的分子鏈，打個結又會是一種什么光景呢？

這就涉及到合成化學和分子拓撲學領域最火的課題之一：分子結（molecular?knots）。分子結是一種類似繩結的機械互鎖分子結構，蛋白質和DNA中就存在著自然界中最常見的兩種天然生成的分子結。這種分子結的存在不僅能夠賦予大分子一定的彈性，而且由于其納米級尺度，使其納米技術中極具潛力的一類“分子積木”和構筑單元。如果科學家能夠像堆樂高積木一樣實現分子結的拓撲構筑，那么將在構建精密分子機器以精準裝載和遞送納米粒子等領域大放異彩。

然而，人工合成分子結具有很大的挑戰性，更不用說將分子編織成織物了。不僅要考慮許多復雜的物理-化學機制的平衡，而且要選對目標拓撲結構和目標分子。因此直到幾年前，合成化學家們也才僅僅“打出”了幾種簡單的分子結：三葉結（trefoil knot），8 字結（figure-eight knot），五葉結（pentafoil knot）和雙 8 字結（three-twist knot）。

圖1.?人工合成的幾種簡單分子結：從左到右依次為三葉結，8字結，五葉結以及雙8字結。

三院院士David A. Leigh教授的分子藝術之旅

作為分子拓撲學方向的奠基者和開拓者，英國皇家科學院、蘇格蘭皇家科學院院士和歐洲科學院院士David A. Leigh教授團隊在構筑納米結構的分子結和探索其性質和功能方向做出了卓越的貢獻。

2016年，David A. Leigh教授團隊在優化前期制備“五葉結”方法（Nature Chem., 2012, 4, 15-20；Nature Chem., 2014, 6, 978-982）的基礎上，首次實現了結內配位金屬的除去和再配位，并報道了人工合成的金屬配離子對“五葉結”分子的模擬生物異構酶的催化性能。該工作以 “Allosteric initiation and regulation of catalysis with a molecular knot”為題，發表在《Science》期刊上。

圖2.?金屬配離子對“五葉結”分子結模擬生物異構酶的催化功能。來源：DOI: 10.1126/science.aaf3673

2017年，David A. Leigh教授團隊報道了當時最復雜的首個三條“編織鏈”的分子結（8₁₉）Science, 2017, 355, 159-162）。該分子結是由含有192個原子連續組成的閉環形成的扭結，環上具有八個交叉點，長度約為20nm。

該工作被視為分子拓撲學領域的“里程碑”進展，雖然化學反應并不復雜，但編織出不同的分子結的意義重大。譬如，如果在高分子結構中加入分子結，則很大可能會增加材料的強度和韌性，這對于新材料開發無疑是一個極具吸引力的新方向。

圖3.?分子結8₁₉的合成策略示意圖。來源：DOI: 10.1126/science.aal1619

同年，該8₁₉分子結被美國化學會（ACS）評選為“2017年度分子”，而且被吉尼斯世界紀錄認定為世界上最緊的分子結！

圖4.?8₁₉分子結及吉尼斯世界紀錄證書.

2018年，David A. Leigh教授團隊再次在分子結領域實現突破，報道了立體選擇性合成迄今最復雜的分子結（Nature Chem, 2018, 10, 1083-1088）。其中一個分子結由含324個原子、9個交叉點和3個具有相同手性的三葉形纏結（trefoil tangle）復合結，另一個是含3個互鎖“8”字形構象大環的環狀[3]索烴。這兩種分子都具有高度的拓撲纏繞（w = 9），表現出類DNA超螺旋的結構特征，且該復合結分子的大小與小型蛋白質相差無幾。該工作被選為當期封面文章，并為富蘭克林馬歇爾學院化學系的Edward Fenlon教授高度贊譽，稱“化學拓撲學的未來是光明的”。

圖5. 六聚環狀螺旋體形成分子結的示意圖以及當期Nat. Chem.封面。來源：DOI:?10.1038/s41557-018-0124-6

除了合成以上這些復雜的分子結，David A. Leigh教授團隊還探究了這些分子結的性質和功能。例如，作為輪烷的封端基團，實現輪烷的有效組裝和解離（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 10484-10488）；分子結的緊密結構對其反應性、構象和手性表達的影響（PNAS, 2019, 116, 2452-2457）。

大爆發！2020年重磅成果頻出：兩篇Nature，兩篇Nature Chemistry

2020年對于合成化學和分子拓撲學來說，絕對屬于“大爆發”的一年。

2020年8月3日，David A. Leigh教授團隊聯合荷蘭特文特大學Nathalie Katsonis等人首次報道了分子鏈打結可以逆轉手性表達的宏觀效應（Nature Chemistry 2020,?12, 939–944）。研究證實，分子鏈的打結與未打結可以動態調控，甚至反轉非手性液晶中螺旋結構的螺旋性。

圖6：分子鏈打結動態切換液晶中螺旋結構的手性表達示意圖。來源：DOI:?10.1038/s41557-020-0517-1

2020年8月26日，David A. Leigh教授團隊首次實現在同一條分子鏈上打出不同的結，并構筑了具有單一拓撲手性的分子結5₂。相關研究成果以“Tying different knots in a molecular strand”為題發表于《Nature》，David A. Leigh教授為一作加通訊作者，華東師范大學為第一單位。這項工作不僅填補了分子結周期表中的重要一環，推動了分子拓撲學的發展，而且對研究可以打結的DNA和蛋白質的結構和功能有重要的指導意義。

圖7.?分子結5₂的合成示意圖。來源：DOI:?10.1038/s41586-020-2614-0

2020年12月14日，David A. Leigh教授團隊報道了第一個由分子編織方法合成的分子結7₄。研究團隊通過使用陰離子模板和金屬配位的輔助編織方法構筑了3?× 3的編織配合物(M₉1₆)(BF₄)₁₈（M=Zn(II) or Fe(II)），隨后通過烯烴復分解反應使相應的烯烴端基正確連接，得到了7₄結。這個7₄結的拓撲結構對應于一個無盡的結，不僅是凱爾特交錯的基本圖案，也是最小的中國結，是佛教和印度教的八個吉祥符號之一。該工作以題為"A molecular endless (7₄) knot"發表在Nature Chemistry上，David A. Leigh教授為一作加通訊作者。這項工作為合成更復雜更高級的分子結的構筑以及聚合物的編織奠定了基礎。

圖8.?7₄結形成的機理示意圖。來源：DOI: 10.1038/s41557-020-00594-x

時隔僅兩天，2020年12月16日，David A. Leigh教授團隊再次在分子編織領域取得重大突破，首次報道了二維分子織物的精準自組裝！（Nature 2020,?588, 429–435）

長期以來，科學家曾多次嘗試將分子構筑單元自組裝成二維編織的線性有機聚合物鏈。理論上，利用金屬模板法可以實現鏈節和其他糾纏結構所必需的有序纏結，從而將預編織的金屬配位分子網格二維化，以形成可編織的分子材料。然而，迄今為止，尚未成功！在前期的研究基礎上，David A. Leigh教授團隊開發了一種金屬配位的3×3分子交織網格作為合成分子結的中間體，并將編織的分子“碎片”分為一種由脂族和芳香族聚合物鏈交替編織的層狀材料。預編織分子構筑單元緩慢沉淀，連接，最終形成堆疊和簇狀薄片結構的有機分子材料。每個薄層的長度和寬度可達數百微米，但厚度僅有約4nm。該工作為聚合物二維甚至三維編織開辟了新的道路，對聚合物結構和分子拓撲學的結合具有重大的指導意義。

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圖9.?自下而上自組裝二維分子織物4的示意圖。來源：DOI: 10.1038/s41586-020-3019-9

分子結和分子編織的應用前景----分子機器

看到這里，想必大家都為David A. Leigh教授在分子結和分子編織取得的成就而驚嘆！從分子打結到分子編織，造就了4篇Nature\Science 和5篇Nature?Chemistry！

那么，這些研究成果最終的應用方向在哪呢？

答案是，分子機器！沒錯，就是榮獲 2016 年諾貝爾化學獎的“分子機器”。分子機器，類似于宏觀概念上的機器，是指在分子級別可以通過能量轉化實現某種特定功能的機器，也是構筑分子機器人（Molecular Robotics）的基礎模塊。不同于人造機器依賴牛頓力學的基礎原理，分子機器則需要以量子力學為參考標準，兼具自組裝、準確可控、能量驅動選擇范圍廣等多個優勢分子機器的運轉依賴于各組分之間的組裝方式與相對運動，其核心的組成便是機械互鎖結構的分子。

而分子結應用的一大實例就是分子籠（molecular cage）的組裝，因此可以通過編織并合成分子結拓撲結構，將特定的物質（如藥物）嵌套或者捕獲在分子結的內部，同時分子結還能作為一種可控的分子機器，在合適的物理-化學條件下運輸或者釋放這些納米藥物，從而達到科學家所設想的分子機器人、納米機器人對癌癥和腫瘤的無創靶向治療。

David A. Leigh個人簡介

David A. Leigh，英國皇家科學院院士，蘇格蘭皇家科學院院士，歐洲科學院院士，英國皇家學會教授，上海華東師范大學特聘教授、博士生導師。1984年本科畢業于英國謝菲爾德大學，三年后便在英國謝菲爾德大學獲得博士學位，導師為J. F. Stoddart教授（2016年諾貝爾化學獎得主）；1987–1989在加拿大國家研究委員會從事博士后工作。自1989年開始在曼徹斯特理工大學（MIST，現更名為曼徹斯特大學University of Manchester），開展獨立的研究工作，后來歷任英國華威大學（University of Warwick）講座教授，英國愛丁堡大學（University of Edinburgh）福布斯講座教授。2012年，David A. Leigh返回曼徹斯特大學任Samuel Hall爵士講座教授；自2017年起，任華東師范大學特聘教授。

Leigh教授作為人工仿生分子機器（Molecular Machinery）、分子馬達（Molecular Motor）、分子拓撲學（Chemical Topology）方向的奠基者和開拓者，自2000年以來課題組共發表Nature、Science文章17篇，Nat. Chem.、Nat. Mater.、Nat. Nanotechnol.文章18篇以及 Angew. Chem. Int. Ed. 和?JACS 近百篇。總引用數量超過28553次，H因子91。

課題組主頁：http://www.catenane.net/index.html

本文由Leo供稿。

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