激蕩60年—8篇近期Nature\Science發文看水凝膠如何大顯身手

今年是人工合成水凝膠（synthetic hydrogel）誕生的第60個年頭，在1960年Wichterle和Lim等人成功合成了史上首例人工水凝膠。自那以后，整合了固體和液體性質的水凝膠材料就引發了人們的高度研究關注。特別是過去二十年的時間里，關于水凝膠的研究取得了不少成就，相關的材料在水處理、人工器官、可穿戴器件等領域展現出了巨大的應用前景。值此60周年之際，我們梳理了近年來以水凝膠材料為主體的頂刊發文，看看水凝膠是如何大顯身手的。

Science：“機械訓練”增強水凝膠性能

生物組織為了適應周邊的力學環境變化會通過代謝過程進行自發生長并重塑自身。以肌肉為例，肌肉纖維會在進行力量訓練后產生分解現象，并促進新的纖維形成，從而強化肌肉組織。然而，與此相反，傳統的人工合成材料一旦成形就無法再進一步生長或者進行重建。

由機械訓練引起的材料自生長

北海道大學的龔劍萍和Tasuku Nakajima（共同通訊作者）團隊受到骨骼肌構建構成的啟發，開發了一種可制造“自生長”聚合物材料的策略。由此開發的材料可以通過高效的機械化學轉導實現對重復性機械力的響應。研究人員首先基于剛性和柔性兩種聚合物制備了雙網絡水凝膠，再將這一水凝膠放入含有單體的溶液中。對水凝膠施加拉伸會使剛性聚合物斷裂，從而產生“機械自由基”，并與溶液中的單體進行聚合，從而模擬肌肉重塑過程以強化水凝膠。通過這一過程，水凝膠的強度和剛度分別提高了1.5倍和23倍，聚合物的重量增加了86％。這一研究為發展可用于軟機器或者智能器件的自生長凝膠材料開辟了道路。

文獻鏈接：https://science.sciencemag.org/content/363/6426/504

Science：軟骨仿生水凝膠

含有脂質水凝膠的自潤滑現象

在人工設計系統中，通常使用潤滑劑或者光滑的表面涂層來減少摩擦作用。而對于大多數水凝膠材料來說，其中的交聯聚合物能夠與水進行溶脹，因此表面潤滑常常來自于被困的液體。與此形成對比，關節軟骨作為一種復雜的生物水凝膠，其潤滑性卻部分來自于非液體的脂質暴露邊界層。首次啟發，以色列威茲曼研究所的Ronit Goldberg和Jacob Klein（共同通訊作者）等人設計了一種含有少量脂質的水凝膠。在這種水凝膠中，微量的脂質能夠形成持續更新的分子級厚度的脂質邊界層，可導致摩擦作用的損失從80%上升到99.3%。當凝膠經過干燥-再水化后，這一效應依然存在。研究認為，這一策略或許能夠為合成用于組織工程、臨床診斷的可持續、極端潤滑的水凝膠材料提供新的思路。

文獻鏈接：https://science.sciencemag.org/content/370/6514/335

Science：巨熱電勢的離子明膠材料

熱電轉換材料是一類可以實現熱能與電能之間相互轉換的材料，在微型傳感器等電子器件具有應用前景。傳統的電子型熱電轉換材料（e-TE）在室溫環境下捕獲的能量雖然可以達到毫瓦級別，但是可優化的熱電勢約僅為200 μV/K左右。為此，若要在室溫下獲得可供傳感器工作的電壓，就需要對成千上萬個微小熱電元件進行集成，或將升壓器集成到僅有毫米級別的元件中，無論哪種方案都是極具挑戰的。

可穿戴離子型熱電器件的概念驗證

針對這一挑戰，南方科技大學劉瑋書和麻省理工學院的陳剛（共同通訊作者）課題組開發了一種熱電勢可達17mV/K的柔性準固態離子熱點材料（i-TE）。離子型熱電材料產生熱電勢的形式基本可分為兩種：利用離子的熱擴散效應（Thermodiffusion Effect）和利用氧化/還原電對的溫度效應（Thermogalvanic Effect）。研究人員使用明膠作為離子熱電材料，由提供熱擴散作用的離子提供劑（KCl，NaCl和KNO₃）和氧化還原電對[Fe(CN)₆^4-/Fe(CN)₆^3-]用于調控熱電效應。實驗和理論研究均闡明了闡明了有負的溫度系數的溫度效應和p型熱電勢的熱擴散效應能夠協同作用進而產生高的p型熱電勢。進一步地，研究，基于該材料制備了元件集成的可穿戴器件。這一器件利用人體熱量就能產生2V以上的電壓，峰值功率可達5微瓦，充分展示了使用離子作為能量載體用于環境熱電能量轉換的應用前景。

文獻鏈接：https://science.sciencemag.org/content/368/6495/1091

Nature：支架水凝膠引導構建細胞器形態構建

三維水凝膠用于迷你腸道的培養

上皮類器官，如腸干細胞衍生的類器官，在組織建模和疾病生物學領域極具應用前景。然而，目前衍生類器官的方法主要發生在三維基質中，往往會導致具有囊性結構組織的隨機發育，這不僅限制了組織的壽命和大小，也降低了實驗可操作性。此外，體外培養的類器官組織無法形成生物體內的血管網絡，阻礙了組織的營養代謝和生態平衡。瑞士洛桑聯邦理工學院的Matthias P. Lutolf（通訊作者）研究團隊開發了一種可滲透氣體、營養物質和大分子的支架，可以引導腸干細胞產生類器官形態發生，實現迷你小腸的構建。該支架材料是一種由混合I型膠原和基質凝膠組成的凝膠材料，其中I型膠原提供了相對較硬的粘性基質，基質凝膠則包含了天然基底膜的關鍵成分。研究人員將這一支架凝膠置入可灌注平臺，形成混合微芯片系統。實驗表明，原代小鼠膽管細胞或來自小腸的原代人類干細胞可以定植于管狀支架，產生了連貫、緊密且可灌流的上皮組織。不僅如此，該支架形成了足夠強大的物理屏障，在腸干細胞的增殖和分化中限制限制其生長并使其呈現出預定的形狀，最終形成腸類器官特有的隱窩和絨毛結構的形態。研究人員認為，通過調整水凝膠支架的特性，該技術可以應用于其他器官樣干細胞，在藥物研發、診斷和再生醫學方面具有巨大的潛力。

文獻鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2724-8

Science：CRISPR智能響應水凝膠

響應溫度、光照、電磁場以及pH的材料在藥物控釋、功能涂層，形狀記憶材料以及傳感器等領域均具有廣泛的應用，特別是由生物信號觸發的刺激響應型材料在生物技術應用上扮演著重要的角色。在這類材料當中，得益于DNA的高特異性，基于DNA的響應性材料已被廣泛應用于生物傳感，藥物釋放以及基因治療。 但目前，DNA水凝膠體系設計復雜，對外部刺激的快速識別和響應都被觸發信號濃度所制約，限制了其在生物傳感和診斷當中的應用。

Cas12a介導的PEG水凝膠釋放小分子和酶行為

美國麻省理工學院James J. Collins（通訊作者）研究小組通過將CRISPR技術與DNA水凝膠進行整合開發了一種規模化可編程的CRISPR響應智能水凝膠材料。在這一水凝膠中，Cas12a-gRNA可以特異性識別外源DNA，從而激活Cas12a以切割目標DNA以及不加區分的單鏈DNA (ssDNA)。在這一CRISPR技術作用下，DNA水凝膠能夠解體以實現對目標DNA的響應，并可進一步用于多種藥物、納米顆粒甚至細胞的可控釋放。而針對不同種類的DNA序列，該水凝膠結構具有普遍的適用性而無需重新設計結構體系。更重要的是，由于CRISPR-Cas12a切割的高效性，該水凝膠體系無需高濃度信號物觸發。研究認為，該體系將生物信息轉換成宏觀材料的性能變化，可有效應用于法醫學分析、醫學診斷以及環境監測。

文獻鏈接：https://science.sciencemag.org/content/365/6455/780

Science：水凝膠助力實現功能化血管網絡

具有功能化血管內拓撲的水凝膠材料

器官通常利用血管網絡來輸運液體，這些血管不管是從生物物理還是生物化學的角度都是相互糾纏的，創造了難以人工合成和研究的復雜三維輸運區域。針對這一挑戰，萊斯大學的Jordan S. Miller和華盛頓大學的Kelly R. Stevens（共同通訊作者）等人創建了一種新的開源生物打印技術，可以在幾分鐘內生產出具有復雜內部結構的生物相容性水凝膠。研究發現，利用天然和合成食品染料作為光吸收劑，可在立體光刻過程中將水凝膠材料的固化限制在非常精細的層結構中，從而在幾分鐘內產生含有復雜和功能性血管結構的水凝膠。通過該技術制造的肺泡模型展現了精巧氣道、血管等結構，這一結構不僅具有足以承受血液流動的硬度，還實現了吸氣-呼氣功能。除此之外，研究還成功打印了含有肝細胞的人工組織，并證明將其植入小鼠后肝細胞可繼續存活。基于以上成果，研究在生物打印領域取得了突破性進展，攻克了制備復雜器官替代物的主要障礙。

文獻鏈接：https://science.sciencemag.org/content/364/6439/458

Nature：可用于組織-器件粘合的“雙面膠”

干燥的表面之間可以在瞬間進行粘合，這得益于相互之間存在的如氫鍵、靜電作用、范德瓦爾斯力等分子間作用力。然而，如實現活體組織等濕性表面的迅速粘合卻極具挑戰。這是因為水分子能隔離兩個表面之間的分子，減小了分子間相互作用力。傳統的組織粘合劑雖然在縫合等方面具有明顯的優勢，但已有的液體/水凝膠組織粘合劑卻依然存在著鍵合作用弱、生物相容性差、組織力學匹配度低和粘合成形速度慢等缺點。

DST對濕潤組織及設備的干法交聯機制

為了解決這些問題，麻省理工學院的趙選賀（通訊作者）課題組開發了一種新型雙面膠DST，通過去除濕潤組織界面之間的水分子而形成強力粘合作用。這種DST由N-羥基丁二酰亞胺酯接枝的聚丙烯酸（PAAc-NHS ester）和明膠、殼聚糖等生物可降解聚合物構成。其中，帶負電的羧基能夠促使DST進行水合溶脹作用，從而清除界面上的水分子并使界面干燥；同時羧基能夠和組織表面形成氫鍵、靜電相互作用等；加之NHS基團也能夠與組織上的伯胺形成共價鍵，最終實現穩定的粘合作用。DST有良好的生物相容性和可調控的降解周期，溶脹后進一步變成水凝膠，整合了高拉伸性和機械損耗，導致斷裂韌性可大于1000 J/m²。動物實驗也表明，裝載了藥物的DST能夠修復損傷組織，作為組織粘合劑展現出了頗具前景的應用價值。

文獻鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1710-5

Science：基于膠原凝膠材料打印心臟部件

膠原蛋白作為人體細胞外基質的主要成分，在維持細胞結構、功能方面具有重要的作用，是作為支架的理想材料。但基于膠原支架材料制造能夠模擬組織和器官復雜結構功能的人工替代物仍然極具挑戰，特別是在構建內含血管通道的功能性心肌組織方面，一直是組織工程的難點。

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通過FRESH 技術進行膠原材料的高分辨率打印

卡內基梅隆大學的A. W. Feinberg（通訊作者）等人開發了一種“懸浮水凝膠的自由可逆式嵌入”（FRESH）的3D打印技術。在這一打印技術中，明膠作為襯底，利用膠原蛋白和特定細胞進行打印，并逐層沉積到明膠上。隨后將溫度提高，可使明膠融化，同時保持打印好的細胞-膠原結構。利用這一技術，研究制備了從毛細血管到含有瓣膜結構的完整心臟模型等各式各樣的心臟部件。這些部件的分辨率可達到20微米左右，遠勝于一般打印的技術。不僅如此，經過培養后，這些人造組織保持了完整的結構，并且產生了心臟的自發搏動功能。研究認為，FRESH技術為組織工程提供了一個適應性強大的平臺，進一步推動了器官打印的發展。

文獻鏈接：https://science.sciencemag.org/content/365/6452/482?rss=1

?本文由NanoCJ供稿。

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