Science Robotics: 微型機器人和傳統機器人結合實現體內狹小腔道的快速高精度遞送

第一作者：王奔(深圳大學助理教授)，陳啟楓博士

通訊作者：張立教授

通訊單位：香港中文大學

科幻電影《Fantastic Voyage》講述了五名美國醫生被縮小至微米尺度，乘坐潛艇被注射進病人體內進行血管手術，任務完成后再經眼睛逃出的故事。這部電影寄托了人類對于將微納米機器人技術用于人類疾病診斷和治療的迫切渴望。通常我們可以根據醫療機器人的大小對其分類。從達芬奇手術機器人和內窺鏡等大型機器人到小型微納米機器人，每種機器人都有其優點和局限性。

圖1. 不同尺度的醫用機器人

例如，柔性內窺鏡是用于腔內手術的常見臨床工具。它可以通過人體的一些自然腔道進入體內深處的區域。即使這樣，內窺鏡仍然受限于其尺寸大小和有纜設計，限制了其進入狹窄和曲折的管腔的能力。

另一方面，微納米機器人是指大小在微納米尺度的機器人，它們小于頭發甚至細胞的直徑。由于其較小且無纜的特性，它們具有在曲折內腔中高精度運動的潛力。然而，高運動精度將不可避免地導致其在行進距離上的折衷，從而使微納米機器人在長程運動過程中非常耗時和效率低下。

那么，是否有可能結合內窺鏡和微納米機器人的互補優勢？

圖2. 傳統醫療機器人和微型機器人各有利弊。

香港中文大學張立教授聯合香港中文大學醫學院國際胃腸病學專家、中國工程院院士沈祖堯教授、內窺鏡權威醫生趙偉仁教授、王毅翔教授、高浩教授等，于3月17號在Science Robotics上發表了題為“Endoscopy-assisted magnetic navigation of biohybrid soft microrobots with rapid endoluminal delivery and imaging”的研究論文。第一作者為香港中文大學博士王奔(現為深圳大學助理教授)和陳啟楓，通訊作者為張立。

(來源: Science Robotics 官網)

該工作報道了一種軟體磁性干細胞球微型機器人，簡稱MSCSM。為了實現微型機器人在體內狹小腔道的遞送，該團隊開發了一個集成的機器人平臺，稱為內窺鏡輔助磁致動雙成像系統，簡稱為EMADIS。 EMADIS包括一個磁驅動單元，一個配有導管的內窺鏡單元以及一個成像設備。可以用于消化系統腔道內各個區域，甚至包括一些現有醫療技術還很難達到的狹小腔道內細胞機器人的遞送，遞送過程可通過內窺鏡和超聲成像進行分步式實時追蹤(圖3)。

圖3. 基于內窺鏡+磁控單元+超聲成像的軟體機器人遠距離高精度遞送策略示意圖。

MSCSM主要由干細胞組成并且具有很高的活性和生物相容性。它們可以簡單地通過在非粘性表面上共培養干細胞和磁性鐵顆粒來制備。干細胞和磁性顆粒自發組裝并形成球形的生物雜化微小物質。 MSCSM的大小也可以通過調節細胞劑量（可調節范圍約從100μm至1 mm）進行調整(圖4)。

圖4. 軟體磁性干細胞球微型機器人的制備和表征。(a) 自組裝制備MSCSM示意圖。(b) MSCSM的SEM圖。(c) MSCSM內部的SEM圖。(d) - (f) MSCSM的大小調控。(G) MSCSMs內部的干細胞活性。

MSCSM還具有出色的彈性和柔軟性。它可以自適應體內的復雜微環境，且不會對所經的組織/器官產生傷害。例如，MSCSM可以通過擠壓形變通過比其本身小得多的間隙。通過間隙后，它可以恢復其形狀(圖5)。

圖5. MSCSMs的力學性能。(a) MSCSM通過自身形變通過狹小管道的示意圖。(b) 在流變儀中下壓和以輸出頻率旋轉的示意圖及其(d)模量變化。(c) 細胞球被擠壓和恢復的光學照片。(e) 不同人體組織的彈性模量數據表。(f) MSCSM通過不同寬度的狹小孔道的光學照片。

通過外加磁場，MSCSM可以在各類不同表面上進行可控的高精度驅動，MSCSMs 也可以聚集成群，并以集體行為高精度地進行運動。由于MSCSM上的干細胞是活的，當被施加的磁場錨定時，它們可以在合適的表面上自發擴散和增殖，形態由3D轉變為2D鋪展態。(圖6)

圖6. MSCSMs在不同表面上的可控運動和鋪展。(a,b) MSCSM經導管釋放、磁控運動、錨定、鋪展的過程示意圖及熒光照片。 (c)-(g) MSCSM在不同表面上的驅動。(h,i) MSCSMs在培養皿和在3T3細胞表面上的鋪展。

膽管是人體內部典型的狹小腔道。該團隊以膽管為靶向目標，在離體豬的消化系統內進行了MSCSMs的遠程遞送。微型機器人首先通過內窺鏡以受控且微創的方式遠程部署到靠近膽管的腸道內部區域。內窺鏡為MSCSM提供了一個“快速通道”，以避免直接接觸復雜的流體環境，并有助于快速穿過器官和組織中的多種生物屏障。隨后，微型機器人在腸道內朝膽管入口的驅動依賴于借助內窺鏡視圖進行實時跟蹤的磁驅動。有纜的內窺鏡在生物體內的可及區域有限，由內窺鏡所釋放的無纜微機器人拓寬了遞送系統的靶向遞送范圍。更重要的是，當靶向部位處于內窺鏡無法到達和不可見的狹小腔道內時，微型機器人在磁場的驅動下可以通過超聲成像進一步定位和追蹤。

圖7. MSCSMs經離體豬食道遠距離靶向遞送至膽管內部區域的過程。整個過程通過內窺鏡和超聲成像的分步式成像策略進行微機器人位置追蹤。

該工作最后也證實了MSCSMs能夠釋放干細胞用于潰瘍的修復和治療，且所用的磁性納米粒子對生物體各個器官無明顯毒性(圖8)。

圖8. MSCSMs有助加速大鼠胃潰瘍的愈合。

EMADIS經食道將MSCSM精確地遞送到膽管中，總距離約為100 cm，可以在8分鐘內完成。EMADIS具有多個優點。首先，它使MSCSM能夠在全身范圍內跨多個器官/組織屏障進行快速部署，并高精度地遞送至傳統的內窺鏡和醫療機器人不可及或不可見的狹小腔道區域。此外，MSCSM具有低模量、高彈性和高活性，并且可以通過結構變形適應體內復雜環境變化。最后，干細胞對MSCSMs的天然偽裝具有有效抑制免疫反應的潛力。

隨著傳統大型機器人和微型機器人技術的不斷發展，我們預見到這兩個方面的整合將有望發展可以用于最小侵入醫療任務的新型遞送系統，拓寬目前臨床機器人技術的可及范圍，提高遞送精度，以及節省遞送和治療時間。

論文鏈接:https://robotics.sciencemag.org/content/6/52/eabd2813

近期進展：

-提出了一種在多普勒超聲引導下對流動血液環境中的納米顆粒集群進行實時運動控制及定位的策略。(Science Advances, 2021, 7,? 9, eabe5914.)

-從微納米機器人的設計、功能化、驅動控制、以及成像追蹤等四方面總結近些年來微納米機器人在具體生物醫學問題上的應用。(Advanced Materials, 2021, 33, 2002047)

-發現柔性納米馬達能夠通過擺動模式執行流體捕集。(ACS Nano, 2021, DOI: 10.1021/acsnano.0c10269)

-納米催化劑集群用于靶向去除生物膜閉塞。(ACS Nano,?2021, 10.1021/acsnano.0c10010)

-系統總結集群控制過程中的單元相互作用、集群與環境相互作用以及集群定位和成像引導下的靶向遞送策略。(ACS Nano, 2021, 15, 149)

-通過對鎳納米棒不同行為調控，可以在相同環境下進行各種微型機器人群的獨立圖案化生成。(ACS Nano,?2021, DOI: 10.1021/acsnano.0c08284)

-綜述了磁性微機器人由個體到群體的運動控制原理。(Annual Review of Control, Robotics, and Autonomous Systems, 2021, 1.1-1.26)

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