復旦大學張凡、李曉民&第二軍醫大學謝楊Adv. Funct. Mater.:NIR-II J-聚集體標記介孔植入物用于成像指導下的微創骨折固定手術

【引言】

骨科植入物，心血管支架和口腔植入物等可植入醫療設備在臨床中得到了廣泛的應用。尤其是骨科植入物，由于骨科疾病的高發其市場份額最大。其中，在骨科手術中切開復位內固定術（ORIF）是骨折治療中最常用的外科手術之一。然而，此方法存在很多不足之處，如傷口暴露面積大、手術時間長以及增大神經血管受損骨感染的風險。近年來，微創鋼板固定術（MIPO）由于能夠最大限度地減少手術切口，從而保留了血管和神經為骨折愈合提供了良好的生物環境，在臨床上得到了廣泛的應用。然而，MIPO技術在植入手術中很大程度上依賴于影像導航。目前臨床上最常用的影像導航系統是基于X射線，但頻繁的X射線輻射會引起很多健康問題，如癌癥、白內障、甚至是基因突變。因此，在微創手術中急需其他更安全的影像技術來實時導航植入過程。

【成果簡介】

復旦大學張凡、李曉民&第二軍醫大學謝楊報道了一種新型的一種新穎的NIR-II J-聚集體標記的介孔植入物（MSTPs-FDJ@PAA）用于熒光指導的微創骨修復手術。首先通過雙相分層生長策略將介孔硅層生長在醫用鈦板上（MSTPs），為FD-1080染料分子的裝載提供空間。由于介孔孔道限域的原因在改變溶液極性時會使載入到介孔孔道中的FD-1080染料分子進一步組裝形成FD-1080 J-聚集體，使其吸收和發射波長都紅移到1300 nm以上。最后，用生物相容性的聚丙烯酸（PAA）進一步改善具有NIR-II發光的介孔植入物的生物相容性（MSTPs-FDJ@PAA）。同時，生物相容性的MSTPs-FDJ@PAA植入物無論在體外還是體內的熒光成像都展現出較深的組織穿透深度和高空間分辨率。更重要的是，由于醫用鈦板的可視化，在NIR-II 檢測器下能清晰的看到鈦板及螺孔的位置有利于在盡可能小的手術創傷下進行骨修復手術。該成果以題為“NIR-II J-Aggregates Labelled Mesoporous Implant for Imaging-Guided Osteosynthesis with Minimal Invasion”發表在Adv. Funct. Mater.上。

【圖文導讀】

Figure 1.?NIR-II J-聚集體標記的介孔植入物的制備和熒光成像指導的微創骨折修復手術示示意圖

a）NIR-II J-聚集體標記在介孔硅鈦片植入物制備的示意圖

b）基于可視化鈦片植入物在NIR-II熒光成像指導的微創骨折修復手術示意圖

Figure 2.材料表征

a）油水兩相法體系中沉積在醫用鈦片上生長介孔硅層的機理示意圖?b）介孔二氧化硅層的透射電子顯微鏡圖

c）介孔二氧化硅層的截面掃描電子顯微鏡圖

d）介孔二氧化硅層孔的孔徑分布

e）介孔二氧化硅層的厚度統計圖

f）介孔二氧化硅層的小角X射線散射圖

g）J-聚集體介孔硅層的STEM圖以及相對應區域的不同元素。

Figure 3.?可視化介孔植入物的制備及其體外模擬組織成像研究

a）NIR-II J-聚集體在MSTPs植入物的形成的示意圖?

b）FD-1080單體與J-聚集體的吸收譜圖?

c）MSTPs-FDJ@PAA植入物體外組織模擬示意圖及在不同成像窗口下浸泡在1 % 脂肪乳劑中不同深度的熒光圖像。

d）MSTPs-FDJ@PAA植入物在1200 nm ，1300 nm和1400 nm長通濾光片下不同穿透深度下熒光信號強度衰減圖

e）圖5d中不同成像窗口下背景信號的強度

f）在1400?nm長通濾光片下的1, 4?mm穿透深度下的3D灰度圖像，以及信噪比和對比度的測量方法?

g-h）不同成像窗口下圖像的信噪比和對比度作為穿透深度的函數。

Figure 4.生物相容性

a）不同植入物的提取液于BMSCs細胞共孵育不同時間（1、2、7天）的細胞增殖速度。

b-c）不同組植入體的提取液對成骨基因表達水平b）共孵育三天后I型膠原蛋白(Col)、RunX2、堿性磷酸酶(ALP)等基因表達水平，c）共孵育14天后骨鈣素(OCN)、骨松素(OPN)等基因表達水平。

d）不同植入物與細胞共孵育1個月后用茜素紅染色鑒定BMSCs細胞的成骨分化情況。

e-f）植入不同組的植入體（TPs、MSTPs、MSTPs-FDJ@PAA）到大鼠體內不同時間（3周、6周、9周）的HE切片圖和周圍纖維膜厚度的統計數據。

Figure 5.?NIR-II熒光成像引導下的微創骨折固定術

a）NIR-II成像引導下的微創骨折內固定的示意圖

b）MSTPs-FDJ@PAA在不同成像窗口下體內植入的熒光圖像

c）不同成像窗口下的ROI 1中黃色虛線框的三維灰度圖像

d）不同的成像窗口下ROI 2中紅色虛線框的背景信號強度

e）不同的成像窗口下MSTPs-FDJ@PAA植入物熒光圖像的信噪比和對比度

f）MSTPs-FDJ@PAA植入物用于體內骨修復后的Micro-CT圖像

【小結】

作者開發了一種新型的NIR-II J-聚集體標記的介孔植入物（MSTPs-FDJ@PAA）用于熒光指導的微創骨折內固定手術。這種新型的植入物包括四個部分：1）醫用鈦板作為基底；?2）在基底上生長均勻的介孔硅層；?3）封裝在介孔硅層中的FD-1080染料分子會進一步在改變溶液極性時形成J-聚集體;?4）用聚合物PAA來提高植入物的水溶性和生物相容性。由于MSTPs-FDJ@PAA植入物的最大吸收和發射波長均超過1300 nm，因此能用于深部組織穿透的NIR-II生物成像。NIR-II熒光成像可以清晰地觀察到植入物的位置和輪廓，從而實現了微創骨折內固定。總的來說，這項研究不僅為制備具有獨特的NIR-II光學特性的醫療植入物提供了一條獨特的途徑，而且為植入式醫療設備的精確導航建立了一個新的潛在平臺。

文獻鏈接：NIR-II J-Aggregates Labelled Mesoporous Implant for Imaging-Guided Osteosynthesis with Minimal Invasion, Adv. Funct. Mater.,?2021, DOI:10.1002/adfm.202100656

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