Nano Research：材料科學在腦機接口領域的應用

大腦由數十億個神經元驅動，這些神經元具有數萬億個調節人類行為的互連。理解這些系統誘導感覺反應和對疾病做出反應的機制仍然是科學、工程和醫學中最大的挑戰之一。納米材料和納米技術的最新進展促進了對大腦界面電子器件的廣泛研究，以更好地理解大腦復雜神經系統的神經活動。用于監測與創傷性損傷狀態相關的大腦生理信號的傳感器器件的發展伴隨著并行的電子神經探針的進步。此外，這些神經病學和立體定向外科革命為腦組織內藥理學系統的臨床分析提供了巨大的潛力。

納米電子集成芯片的最新進展帶來了前所未有的計算處理能力。神經科學和醫療保健研究無疑受益于這些集成電子器件，它們能夠存儲和處理來自神經網絡的大量生物信號或來自各種大腦狀況的實時數據。此外，通過破譯復雜的信號和識別生物數據中的模式，可以提供適當的神經調節或藥物輸送。此外，在過去的十年里，在將傳統的剛性電子設備轉換成柔性形式方面取得了顯著的研究進展。因此，許多用于生物醫學應用的電子設備現在可以有效地與生物組織接口或放置在生物組織內部，而機械損傷最小或免疫反應降低。在這里，韓國延世大學的Jang-Ung Park等人以“Recent advances in electronic devices for monitoring and modulation of brain”為題，在Nano Research上發表論文，回顧了腦機接口中電子器件在材料、制造技術和器件設計方面的進展。

圖1. 腦機接口調制技術

1. 神經記錄器件

對神經系統復雜信號的研究有助于更好地理解各種人類活動的起源，如記憶、情感、感官和身體運動。生物醫學工程、微電子學和納米電子學領域最近的合作導致了用于高質量腦信號記錄的神經接口設備的發展。

1.1 電子記錄器件

腦界面電子學的各種設計和材料的發展已經實現了獲得高質量信號和最小侵入性。在腦電圖的情況下，使用非侵入性方法測量大腦大區域的神經活動，該方法包括直接接觸頭皮和分析實時信息和大腦的各種臨床狀況。傳統的腦電圖設備使用導電凝膠和研磨膏，即所謂的濕電極，將頭發和頭皮等干擾元素的阻抗降至最低。然而，當凝膠變干時，濕電極會引起阻抗。為了克服這些挑戰，出現了一種通過與皮膚緊密接觸來增加電接觸的干電極方法。

圖2. 大腦電神經記錄裝置。(圖片來源：Nano Research，2021，DOI：10.1007/s12274-021-3476-y.)

1.2 光子記錄器件

在神經系統中，細胞內鈣濃度與神經元的突觸活動密切相關。在靜止狀態下，大多數神經元的細胞內鈣濃度約為50-100 nM，而在激活狀態下，鈣濃度增加10-100倍。因此，鈣濃度變化的熒光測量與神經元的動作電位密切相關。獲得神經動力學的光學記錄對于電記錄方法具有潛在的優勢。光學記錄不包含電噪聲。此外，它們可以用于基于神經元中熒光染料的選擇性結合來選擇性地記錄特定的神經元。代表性的光學記錄方法主要包括鈣指示劑。

早期的設備是基于光纖，光纖被植入特定的大腦區域。在這個裝置中，纖維將特定波長的光傳輸到神經元，并收集與鈣神經活動相關的全部熒光。盡管在細胞水平上記錄單個神經元的活動有局限性，但記錄所有神經元對自由運動受試者的活動是可能的。因此，已經進行了許多研究來考慮在大腦中使用簡單、通用和長期植入物的可能性。

圖3. 大腦的光學神經調節裝置(圖片來源：Nano Research，2021，DOI：10.1007/s12274-021-3476-y.)

2. 神經調節器件

神經系統通過神經網絡中產生的復雜動作電位模式來控制身體。作為中樞神經系統，大腦處理一種行為和一系列廣泛的刺激，如情緒、疼痛和感覺。調節這些神經功能的能力有可能調節健康狀況，如神經和神經精神障礙。例如，深部腦刺激(DBS)通過刺激相關神經元來調節大腦的運動功能，是治療帕金森病震顫癥狀的一種方法。隨著材料科學、電子工程和生物醫學研究的發展，出現了神經調節技術的發展。

2.1 電神經調節

神經系統中的電活動是我們生活的主要組成部分，基于電刺激或抑制的方法已經相對成熟。許多電刺激方法已經被批準用于臨床治療，例如DBS，其中電極以套箍或探針的形式與大腦中相鄰的神經組織連接。

用于電神經調節的早期工具是附著在半導體襯底上的剛性硅探針陣列。使用這些探針，在大腦皮層1.5 mm以下可以進行電神經調節，并且可以刺激100個不同的部位。此外，使用半導體微制造工藝，已經開發了許多電神經調節裝置。然而，這些裝置由易碎的剛性材料組成，這導致組織損傷，包括在神經調節裝置周圍形成纖維包裹和膠質瘢痕組織。因此，慢性植入和神經調節受到電極-組織阻抗增加的限制。為了克服裝置的機械失配，已經應用了電極的柔軟和保型設計。

圖4. 大腦電神經調節器件(圖片來源：Nano Research，2021，DOI：10.1007/s12274-021-3476-y.)

2.2 光學神經調節

光神經調節方法，或光遺傳學，通過根據特定波長的光照控制光敏蛋白的構象，在細胞膜上誘導離子電流。與傳統的電神經調節方法相比，光學方法具有一定的潛力。由于它不涉及直接將電荷注入細胞，因此被認為是對組織更安全的方法。此外，通過將光敏蛋白僅靶向特定的細胞類型，然后照射光，可以將刺激定位于特定細胞類型。

早期的光神經調節裝置是基于光纖或波導連接到外部光源，如激光、燈或LED。在這種栓系系統的情況下，存在一個問題，即由于裝置和腦組織之間的模量不匹配，在組織中出現了不穩定現象。

圖5. 大腦的光學神經調節器件

3. 展望

基于新材料、機械設計和新型制造技術和方法的大腦界面神經探針系統的創新促進了神經科學和神經藥物領域的突破。這些技術可以使神經探針裝置進行微創植入，并防止額外的創傷。此外，基于中樞神經系統反應的神經科學高級研究可以發現大腦功能。腦界面神經探針的進一步發展有如下幾個方面。

3.1多模態

腦狀況的診斷是通過各種因素進行的，綜合因素的綜合診斷對于提高診斷的可靠性是重要的。例如，為了處理腦損傷，沒有單一的最佳或完整的監測器或絕對的生理截止值可以推廣到急性或創傷性腦損傷患者的每一個病例。因此，需要多模式監測各種腦狀況，如顱內壓、腦組織氧合和腦血流。為了實現多模式設備系統，重要的是考慮各個設備之間的干擾。此外，為了將異構功能器件集成到單個系統中，應該適當考慮有效的制造技術，例如單片集成方法或3D打印。

圖6. 多模式腦接口設備

3.2 生物可吸收性（Bioresorbablility）

材料科學在化學和生物方面的進步使得新型電子器件的制造成為可能。這些新型電子器件具有在穩定運行一段時間后，在受控條件下完全或部分溶解、降解和其他物理/化學分解的能力。這些瞬態電子設備可以用于植入式設備，從人體無害消失。特別是，從大腦界面的角度來看，開發一種可溶解在體內生物相容性材料中的植入式裝置，可以在大腦中發揮重要作用。這類設備，通常被稱為生物可吸收電子設備，由于其能夠提供增強或監測慢性生物過程(如傷口愈合)的診斷或治療功能而引起了人們的廣泛興趣。同時避免傳統植入裝置中常見的用于移除的二次外科手術。生物可吸收電子學的早期研究是以使用各種有機材料和有機半導體的形式進行的，這是因為它們具有極好的生物相容性和生物可吸收性。

在有機電子學的這些研究之后，基于納米尺寸的單晶硅(例如硅納米材料)在生物流體中經歷水解并在體內分解的研究，生物可吸收電子器件的研究開始在無機半導體領域發展。硅器件與各種封裝層、功能、生物可吸收導體和電介質相結合，為一般的生物可吸收電子器件提供了基礎。此外，研究人員還開發了各種先進的生物可吸收裝置(如太陽能電池、應變儀、各種傳感器，如酸堿度傳感器和光電探測器)。

圖7. 生物可吸收性器件

3.3自愈能力

最近，作為對未來生物電子學的研究，對實現電子器件的自修復特性的研究已經深入進行。就生物醫學電子設備的連續可靠運行而言，附著、插入腦表面或腦深部的設備的重要因素之一是機械穩定性。特別是，以腦界面為目標的電子設備容易由于機械變形而暴露于裂縫和故障，因為腦域的機械行為由于腦組織以及腦內生物流體的低模量而類似于流體。盡管最近有關于柔性和可拉伸電子設備的研究，考慮到人腦的重要性，腦探針的自愈能力應該包括在內。為了防止這些問題，研究人員已經研究了從器件層的保護方面改進或開發新的器件設計。此外，利用裝置部件的自愈合特性也是可能的。特別是，液態金屬是有希望作為自修復電極材料的候選材料之一。與傳統金屬電極相比，它們通過利用其高導電性、延展性和類似流體的特性提供了額外的自由度。自修復材料與腦探針的結合將為提高植入裝置的可靠性提供便捷的途徑。

總結

腦接口電子設備的納米材料和納米技術的革命及其簡單的集成已經促使了神經科學、腦病理學和醫學的巨大進步。具體而言，已經開發了用于腦探針的材料，以改善其機械性能(即，柔韌性和拉伸性)和可靠性。迅速發展的微制造和納米制造技術將繼續使電子設備進一步小型化。生物相容性封裝材料的新整合可以防止大腦和周圍組織不必要的炎癥和損傷。這些改進使得能夠生產用于穩定和微創多通道電生理神經刺激和高時空分辨率記錄的設備。關于長期醫用植入物，通過將先進技術集成到用于大腦的診斷和治療神經裝置中，可以克服實時監測病理信號和輸送藥劑的障礙。即使有幾個問題需要解決，包括人類的臨床應用。例如，光遺傳學實驗可以轉化基因本身，從而影響人類的先天遺傳結構。此外，大多數腦裝置都具有植入性和侵入性的特點，這就要求它們在惡劣潮濕的條件下持續工作。在這里，它們的耐久性可以通過可靠的表面涂層來保持。此外，它們的長期生物相容性應在不同的體內條件下進行慢性植入試驗。隨著與大腦相關的設備技術的不斷改進，這些創新將擴展涵蓋與大腦研究相關的廣泛神經生理學和病理學領域的知識。

文獻信息：Recent advances in electronic devices for monitoring and modulation of brain，Nano Research，2021，DOI：10.1007/s12274-021-3476-y.

本文由納米小白撰稿。