湖南大學譚蔚泓院士、王雪強教授JACS：核酸適體偶聯藥物的連接子化學研究

【研究背景】

核酸適體的高特異性、高親和力、易細胞內化和良好的組織滲透能力等優勢，使其在腫瘤診斷和治療領域有較大的應用潛力。其中，通過共價偶聯策略和自動化、模塊化合成技術將小分子藥物嵌合到核酸適體中，開發了一種創新的靶向藥物遞送策略。核酸適體偶聯藥物通過將抗癌藥物選擇性地遞送到靶向癌細胞中，顯著增強了化療藥物的對腫瘤細胞的殺傷作用。這些優勢使得核酸適體偶聯藥物有望成為最具吸引力的靶向遞送策略之一。然而，目前關于連接子如何影響核酸適體偶聯藥物的細胞毒性研究鮮有研究，尤其是通過自動化、模塊化合成的核酸適體偶聯藥物，尚未進行探索。

【成果簡介】

近日，湖南大學譚蔚泓院士、王雪強教授利用核酸適體Sgc8c和藥物康普瑞汀A4（CA4）開發了三種具有不同連接子的核酸適體偶聯藥物：含有磷酸二酯鍵的核酸適體偶聯藥物（Con-1，Linker1）、含有二硫鍵連接子的核酸適體偶聯藥物（Con-2，Linker2）和含有氨基甲酸酯鍵連接子的核酸適體偶聯藥物（Con-3，Linker3）來研究它們的藥物釋放機制以及連接子對抗癌療效的影響。這些研究確定了Con-1是由谷胱甘肽（GSH）的親核攻擊和磷酸二酯酶降解激活的獨特途徑而導致地Con-1比Con-2、Con-3具有高的細胞毒性。重要的是，作者進一步設計了XQ-2d-CA4偶聯物，同樣以更有效的方式誘導胰腺癌細胞凋亡，提升了我們對這種磷酸二酯鍵連接子化學的藥物釋放機制和腫瘤細胞殺傷效果的理解。該論文以題為“Regulating the Anticancer Efficacy of Sgc8–Combretastatin A4 Conjugates: A Case of Recognizing the Significance of Linker Chemistry for the Design of Aptamer-Based Targeted Drug Delivery Strategies”發表在知名期刊J. Am. Chem. Soc.上。

【圖文導讀】

圖一、通過自動模塊化合成以及共價偶聯策略構建ApDC

圖二、ApDC藥物釋放機制的研究

Part I：不同連接子的ApDC結構。

Part II：PDE 1介導的CA4釋放機制研究。

Part III：GSH介導的CA4釋放機制研究。

Part IV：GSH介導的ApDC降解的普適性。

?圖三、細胞特異性結合、內化和細胞毒性測試

（a-b）HCT116細胞或HEK293細胞與Cy5標記的Sgc8c、Con-1、Con-2、Con-3和Lib-CA4在37℃孵育6小時的流式分析。

（c）HCT116細胞與FAM標記的Sgc8c、Con-1、Con-2、Con-3和Lib-CA4在37℃孵育2小時的CLSM圖像。

（d）Con-1、Con-2、Con-3與HCT116細胞在37℃孵育不同時間（24、48、72小時）的毒性研究。

（e）XQ-2d-(PO₄)-CA4和XQ-2d-(S-S)-CA4在37℃下與K562細胞共孵育72小時的毒性研究。

【結論展望】

為了了解連接子對核酸適體-藥物偶聯物抗癌效果的影響，作者合成了三種含有磷酸二酯鍵、二硫鍵或氨基甲酸酯連接子的Sgc8c-CA4偶聯物，并研究了它們抑制癌細胞生長的能力。研究發現模塊化合成的Con-1不僅對磷酸二酯酶有響應，而且對還原性GSH也有反應，這種獨特的響應途徑使Con-1比Con-2和Con-3有更強的誘導癌細胞凋亡的能力。此外，作者還發現這種作用也適用于XQ-2d-CA4偶聯物，突出了磷酸二酯酶和GSH共同介導的藥物釋放的普適性。因此，作者認為通過上述系列藥物釋放機制以及藥物抗癌效果的系統研究，將有利于設計、開發出更高效地癌癥靶向藥物。

文獻鏈接：Regulating the Anticancer Efficacy of Sgc8–Combretastatin A4 Conjugates: A Case of Recognizing the Significance of Linker Chemistry for the Design of Aptamer-Based Targeted Drug Delivery Strategies (J. Am. Chem. Soc. 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c03013)

本文由大兵哥供稿。

歡迎大家到材料人宣傳科技成果并對文獻進行深入解讀，投稿郵箱：tougao@cailiaoren.com

投稿以及內容合作可加編輯微信：cailiaokefu