納米醫藥領域大牛：Chad A. Mirkin、施劍林、劉莊、劉小剛工作進展

人物介紹:?

Chad A. Mirkin為美國科學院、醫學院、工程院和美國藝術與科學院四院院士，曾任美國總統奧巴馬的科技顧問，現任美國西北大學化學系、醫學系以及材料工程系教授。2017年當選為中國科學院外籍院士。他開創了全新的球形核酸分子，改變了對核酸分子的傳統認識，引發了全世界使用明確納米結構作為新型標記物進行生物檢測和疾病診療研究的熱潮。他是國際納米技術權威期刊之一Small的創辦者，還擔任了Acc. Chem. Res.、Angew. Chem.、Adv. Mater.等20余個國際性雜志的編輯顧問，現已發表文章700多篇，擁有專利1000多項。Chad A. Mirkin還創辦了5家公司，用以促進納米技術在生命科學和半導體工業領域的商業化應用。?

施劍林，2019年當選中國科學院院士，發表SCI論文500余篇，SCI他人引用39,000余次，H-index為112，并被Thomson Reuters選為2015至2019年度全球高被引科學家。研究方向為介孔納米顆粒的可控合成及其生物相容性、多功能化、藥物輸運和納米診療劑等方面。他還提出了“納米催化醫學”的全新研究前沿方向，使用無毒納米顆粒而不使用傳統的有毒化療藥物，通過引發瘤內原位的催化反應達到抗腫瘤目的。

劉小剛，新加坡國立大學教授，其研究領域包括光學納米材料和能量轉移，致力于探索將發光納米晶體用于光催化、傳感和生物醫學應用中。劉教授在Science、Nature等國際頂級學術期刊上發表論文200多篇。連續多年被湯姆森路透集團統計為國際高被引學者，是2016年新加坡科技最高獎——總統科學獎得主，2017年獲新加坡國立大學杰出研究員獎。目前，擔任Nanoscale副主編，并擔任Advanced Optical Materials、Journal of Luminescence、Journal of Physical Chemistry Letters等期刊的編委。

劉莊，?蘇州大學教授，近年來在生物材料與腫瘤納米技術領域從事研究，圍繞腫瘤診療中的若干挑戰性問題，發展了一系列新型納米探針用于體外生物檢測與活體分子影像，并探索了多種基于納米技術和生物材料的腫瘤光學治療、放射治療、與免疫治療新策略。共發表學術論文320余篇，論文總引用超過60,000次，SCI H-index 為134。2014年起連續入圍Elsevier出版社發布的“中國高被引用學者榜單”（材料科學類）；2015年起連續入選美國美國科睿唯安（原湯森路透集團）公布的“全球高被引科學家名單”（Highly Cited Researchers）。獲國家杰出青年基金、基金委優秀青年基金、江蘇省杰出青年基金的資助。

研究進展：

JACS：用于活細胞化學分析的蛋白球形核酸

美國西北大學的Chad A. Mirkin等人報道了一種基于蛋白質球形核酸(ProSNAs)的活細胞化學分析新策略的進展。 ProSNAs結構可以通過高度可編程的核酸外殼或功能蛋白核心進行分析檢測。作為一個概念證明，使用i-基序作為核酸識別元件來探測活細胞的pH值。通過將i-基序與強制插入讀出接口，引入了一種抗假陽性信號的無猝滅器方法，克服了傳統基于熒光團/猝滅器的金納米耀斑相關的局限性。利用葡萄糖氧化酶作為功能蛋白核心，研究展示了基于活性的葡萄糖放大傳感。這種酶促系統的熒光開啟率大于100倍，在存在類似物的情況下對葡萄糖具有選擇性，并且可以檢測到高于約5μM閾值濃度的葡萄糖。細胞內葡萄糖濃度相對變化的研究。該成果以題為“Protein Spherical Nucleic Acids for Live-Cell Chemical Analysis”發表在JACS上。DOI:?10.1021/jacs.0c06866

圖1?探針結構以及工作機理

JACS：基于DNA的納米結構用于活細胞分析

基于DNA的探針由于其識別核酸和非核酸目標的能力，易于合成和化學修飾，易與信號放大方案接口，以及固有的生物相容性，構成了一個多功能的生物測量平臺。美國西北大學的Chad A. Mirkin等人提供了一個歷史的視角，闡述了從線性DNA結構到更復雜的納米結構的轉變是如何徹底改變了活細胞分析。通過對結構的調節，可以產生無需轉染試劑就能進入細胞的探針，并可以在單細胞器、單細胞、組織切片和整個生物體水平上檢測、跟蹤和量化活細胞中的分析物。研究描述了不同探針結構的優點和缺點，并描述了這些結構在闡明基礎生物學以及開發改進的診斷和治療系統方面所帶來的進展。還討論了該領域的突出挑戰，并概述了可能的解決方案。相關研究以“DNA-Based Nanostructures for Live-Cell Analysis”為題目，發表在JACS上。DOI: 10.1021/jacs.0c04978

圖2?用于研究細胞分析物的DNA探針進化的時間軸

Nature Commun.：腫瘤內納米螯合物的原位合成和腫瘤高效催化治療

鐵膽墨水引發的化學腐蝕是西方文化遺產手寫文獻的一大威脅，這是由于鐵離子和沒食子酸（GA）生成六配位的GA-Fe螯合促進活性氧的生成。這一現象啟發將GA-Fe的促氧化機制應用于抗癌治療。在本研究中，中科院上海硅酸鹽研究所施劍林院士等人構建了鐵摻雜的空心介孔氧化硅納米顆粒（Fe-HMSNs），并將沒食子酸鹽負載在空腔中，來實現對腫瘤的催化治療。這種復合納米體系在腫瘤酸性環境中降解釋放出Fe³⁺和沒食子酸鹽，原位合成GA-Fe納米顆粒，具有高度還原配體場的納米復合物可以促進氧還原反應生成過氧化氫。此外，所合成的GA-Fe雙電子氧化形式是一種很好的類Fenton試劑，可以催化過氧化氫分解成羥基自由基，最終對腫瘤產生嚴重的氧化損傷。這種腫瘤內合成GA-Fe納米金屬螯合物的治療方法可能對未來的抗癌研究具有指導意義。相關研究以“Intratumoral synthesis of nano-metalchelate for?tumor catalytic therapy by ligand field-enhanced?coordination”為題目，發表在Nature?Commun.上。DOI: 10.1038/s41467-021-23710-y

圖3?納米藥物FHPG用于腫瘤治療的化學機制示意圖

AM：納米催化誘導腫瘤細胞線粒體激活免疫實現腫瘤治療

固有免疫系統在保護人體免受腫瘤的發生及增殖等方面起著關鍵作用。然而，這種保護在很大程度上被腫瘤的免疫抑制功能所抵消。研究表明，這種免疫抑制是由腫瘤免疫耐受的微環境所誘導產生的，包括免疫功能耗竭的細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)和促進腫瘤增殖的M2極化巨噬細胞。?中科院上海硅酸鹽研究所胡萍、施劍林院士等人?提出了一種利用納米催化劑特異性誘導腫瘤細胞線粒體DNA(mtDNA)發生氧化損傷并逃逸，從而激活固有免疫以實現腫瘤免疫治療的新策略。具體而言，我們構建了一種納米催化藥物，名為MSN-Ru²⁺/Fe²⁺的負載介孔二氧化硅納米粒子(MRF)，以誘導腫瘤細胞mtDNA的氧化損傷。這種氧化的mtDNA能夠從腫瘤細胞中逃逸，并作為一種免疫原性損傷相關的分子模式(DAMPs)使腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)發生M1極化，導致巨噬細胞對腫瘤細胞的免疫響應被重新激活，最終釋放各種炎性細胞因子殺死并清除腫瘤細胞。?最重要的是，基于調節TAMs先天免疫反應的治療策略不僅阻止了原發腫瘤的進展，而且在治療期間幾乎完全抑制了遠處腫瘤的生長。相關研究以“Nanocatalytic Innate Immunity Activation by Mitochondrial?DNA Oxidative Damage for Tumor-Specific Therapy”為題目，發表在AM上 。DOI: 10.1002/adma.202008065

圖4?MRF納米顆粒的合成和先天免疫治療策略

JACS：溫和磁熱激活固有免疫用于肝癌治療

磁性熱療(MHT)是一種無創的、對深部腫瘤具有良好組織穿透性的治療方法，但不幸的是，由于磁熱效率有限，常規靜脈注射磁性納米顆粒在腫瘤內積累不足，其治療效果較低。它們實際上大多被單核吞噬細胞系統隔離，尤其是肝臟。中科院上海硅酸鹽研究所胡萍、施劍林院士等人?首次利用這種肝臟優先攝取的不利特點，利用特殊設計的復合磁性納米顆粒，利用輕度MHT治療原位肝癌。一種核殼結構的、Zn²⁺摻雜的Zn-CoFe₂O₄@Zn-MnFe₂O₄超順磁性納米顆粒（ZCMF），由于軟硬磁之間的交換耦合作用、Zn²⁺的摻雜和尺寸的增大，表現出優異的、高度可控的磁熱性能。基于ZCMF的43 ~ 44℃可控的輕度MHT幾乎完全抑制肝癌細胞增殖和腫瘤生長，這與抑制熱休克蛋白70 (HSP70)的表達有關。更重要的是，溫和MHT治療后的肝癌細胞能夠通過顯著上調多種UL16結合蛋白（ULBPs）的表達來激活NK細胞，因為ULBPs是NK細胞的自然殺傷細胞2族成員D受體（NKG2D）的配體。因此，在體內通過誘導NK細胞相關的抗腫瘤免疫，輕度MHT幾乎完全抑制了移植瘤和原位肝腫瘤的生長。本研究不僅證明了輕度MHT治療肝癌的巨大潛力，而且揭示了輕度MHT治療肝癌的潛在免疫激活機制。相關研究以“Mild Magnetic Hyperthermia-Activated Innate Immunity for Liver?Cancer Therapy”為題目，發表在JACS上。DOI: 10.1021/jacs.1c02537

圖5肝癌治療的磁性增強、輕度磁性熱療和抗腫瘤免疫誘導原理圖

AM：持久性突觸可塑性的多模態調諧發光記憶體

模擬記憶過程，包括編碼、存儲和檢索信息，對神經形態計算和人工智能至關重要。通過基于金屬氧化物、二維材料、分子復合物和相變材料的電子、磁性或光子器件進行突觸行為模擬，是執行具有提高功率效率的計算任務的重要策略。新加坡國立大學劉小剛教授等人報道了一種基于持久性發光記憶體的記憶材料(稱為“記憶”和“發射體”的組合)，其光學特性與生物突觸非常相似。在精確控制激發頻率、波長、脈沖數和功率密度的條件下，記憶過程和突觸可塑性可以被成功地模擬。實驗和理論數據表明，電耦合陷阱的成核和通過聚類在持久性發光分子中傳播可以解釋經驗依賴的可塑性。使用持久性發光記憶體多通道圖像記憶，允許直接可視化發光強度的微妙變化和實現短期和長期記憶也被證明。這些發現可能促進人工突觸等新的功能材料的發現，并加深對記憶機制的理解。相關研究以“Multimodal Tuning of Synaptic Plasticity Using Persistent?Luminescent Memitters”為題目，發表在AM上。DOI: 10.1002/adma.202101895

圖6持久性發光記憶體實現生物激發的全光子突觸

Chem：過氧化鈣納米顆粒介導的鈣超載腫瘤治療

鈣超載，以游離鈣離子(Ca²⁺)的異常胞漿積聚為特征，是許多細胞類型損傷甚至細胞死亡的普遍原因。這種不受歡迎的破壞性過程可以成為一種新的工具，適用于癌癥治療。在此，基于Ca²⁺獨特的生物學效應，新加坡國立大學劉小剛教授等人展示了一種利用pH敏感的透明質酸鈉修飾過氧化鈣納米顆粒(SH-CaO₂?NPs)治療腫瘤的高效策略。這些NPs在腫瘤細胞中產生一種人工鈣超載壓力，導致細胞死亡。值得注意的是，NPs的殺傷作用并不局限于腫瘤類型或缺氧細胞，正常細胞比腫瘤細胞更能耐受NPs的不良影響。Ca²⁺富集也增加了腫瘤鈣化的可能性，這可能有助于體內腫瘤抑制，并促進醫學成像監測治療效果。相關研究以“Calcium-Overload-Mediated Tumor Therapy?by Calcium Peroxide Nanoparticles”為題目，發表在Chem上。DOI: 10.1016/j.chempr.2019.06.003

圖7?SH-CaO₂?NPs功能模式示意圖

AM：ATP響應智能水凝膠釋放免疫佐劑，與重復的化學療法或放療同步，以增強抗腫瘤免疫力

某些化療藥物和形式的電離輻射可誘發免疫原性細胞死亡(ICD)。如果腫瘤中同時存在免疫佐劑，這種抗腫瘤免疫將被進一步放大。然而，臨床化療/放療通常以低劑量重復給予，每次化療/放療時給藥免疫佐劑是不現實的。?蘇州大學劉莊教授等人開發了一種智能水凝膠，可響應反復應用的化學/放射療法釋放免疫佐劑。海藻酸與三磷酸腺苷(ATP)特異性適配體結合，該適配體與免疫佐劑CpG寡核苷酸雜交。瘤內注射后，在原位形成海藻酸鹽基水凝膠。有趣的是，低劑量的奧沙利鉑或x射線在誘導腫瘤細胞ICD時，可觸發ATP的釋放，ATP與ATP特異性適配體競爭性結合，觸發CpG的釋放。因此，智能水凝膠可在低劑量重復化療/放療的同時釋放免疫佐劑，在消除已建立的腫瘤方面取得顯著的協同反應，并具有免疫記憶排斥再次攻擊的腫瘤。此外，智能水凝膠輔助重復放療可抑制遠處腫瘤轉移，特別是聯合免疫檢查點封鎖。該研究提出了一種新的概念策略，以促進癌癥免疫治療一致的重復低劑量化療/放療臨床相關的方式。相關研究以“ATP-Responsive Smart Hydrogel Releasing Immune?Adjuvant Synchronized with Repeated Chemotherapy or?Radiotherapy to Boost Antitumor Immunity”為題目，發表在AM上。DOI: 10.1002/adma.202007910

圖8?構建智能水凝膠，ATP釋放CpG

JACS：基于適體的活細胞邏輯計算反應實現非抗體免疫檢查點抑制治療

精確和持久的免疫檢查點封鎖(ICB)治療和高客觀應答率仍然是一個重大的挑戰在臨床試驗。蘇州大學劉莊教授等人報告了一種基于適體的邏輯計算反應的發展，該反應是共價結合免疫檢查點對抗癌細胞表面的適體（例如，aPDL1適體），實現有效和持續的ICB治療而不需要抗體。具體而言，疊氮化合物在細胞表面糖蛋白上被代謝標記為“化學受體”，使得環辛炔偶聯APTL1適體能夠實現基于適體的邏輯計算介導的疊氮化合物/環辛炔生物正交反應。PDL1 plus疊氮化物糖蛋白在細胞上逐步表達，并按照布爾邏輯成為多個輸入。然后，如果滿足該算法的“AND”條件，環辛炔偶聯適體結合在活細胞表面，通過觸發精確和持續的T細胞介導的抗腫瘤免疫治療顯著延長小鼠的整體存活，否則就不行。研究結果表明，DNA邏輯計算介導的環辛烯/疊氮基生物正交反應可以提高ICB治療的精確性和穩健性，從而有可能提高客觀應答率。相關研究以“Aptamer-Based Logic Computing Reaction on Living Cells to Enable?Non-Antibody Immune Checkpoint Blockade Therapy”為題目，發表在JACS上。DOI: 10.1021/jacs.1c02016

圖9?利用D-sgc8適配體構建活細胞表面邏輯電路

本文由Junas供稿。

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