Nature Chemistry：分子內環化獲得多取代BCPs

背景介紹

籠狀雙環分子由于其獨特的幾何形狀、物理性質和理論特性，長期以來一直是研究的熱點。最近藥物化學的發展為這些富含C(sp³)的碳氫化合物高效利用提供了方向。由于其獨特的物理和化學性質，雙環烴表現出調節候選藥物的藥代動力學和理化性質的能力。雙環烴，尤其是雙環[1.1.1]戊烷(BCP)，在制藥、農用化學品和材料化學中作為飽和生物電子等排體正在發揮新興作用。利用應變釋放策略，以往的合成研究主要是從[1.1.1]螺槳烷推進劑合成橋頭劑取代(C1,C3) BCPs。 然而，這些方法常常受到產率低或底物范圍有限的困擾。鑒于上述問題，構建多取代（C1,C2,C3）BCP 8的實用和有效方法將是非常有必要的，因為它們代表了鄰位/間位取代苯環的難以捉摸的生物等排體。

成果簡介

近日，達拉斯德克薩斯大學Tian Qin團隊提出了一種通過分子內環化獲得多取代BCPs的方法。除了C1,C3-二取代BCPs外，該方法還可以從易得的環丁酮類化合物中構建未被開發的多取代(C1,C2和C3)BCPs。該方法的廣泛通用性也通過合成多種其他籠狀雙環分子來考察，范圍從[2.1.1]到[3.2.1]支架之間。在環化反應中生成的橋頭型硼片醇酯所提供的模塊化已經通過幾個下游功能化反應得到證實，本研究成果使多取代雙環烴的程序合成和發散合成成為可能。相關成果以題為“An intramolecular coupling approach to alkyl bioisosteres for the synthesis of multisubstituted bicycloalkyl boronates”發表在了nature chemistry上。

圖文解析

一、BCP合成。

雙環烴由于獨特的物理和化學性質，表現出調節候選藥物的藥代動力學和理化性質的能力。具有分化取代基的相關籠狀支架(圖1b)有望成為理想的正取代或間取代苯的生物等排體。本工作描述了一種通過環丁烷醚化的磺酰腙和硼酸酯分子內偶聯來構建多取代BCPs的方法。這種分子內環化策略不僅為BCPs的合成提供了一種通用的、操作簡單的方法，而且可以擴展到廣泛的雙環烷基硼酸酯，所有這些都具有作為有用的苯生物等排體的潛力。本工作設想，分子內反應環境可以通過降低熵勢壘來促進配位反應，這可能有助于克服Bpin的配位反應性差，從而使分子內反應發生。

圖1. 橋接碳氫化合物和BCP合成

二、反應優化。

為了驗證這一理論，本工作以環丁烷醛12為原料，在保硼交聯條件下一步合成了關鍵中間體13。通過分子間交叉耦合使中間體13發生原位腙化反應，從而得到了預期的橋頭Bpin取代BCP產物14，產率為78%。隨后本工作進一步對磺酰肼、堿、溶劑和溫度進行了優化，確定了最優條件。采用間二甲苯磺酰肼、碳酸銫和二氧六環制備偶聯產物14，產率為83%。作者發現，使用間二甲苯磺酰肼作為活化試劑是影響高效腙縮合和重氮中間體原位生成的關鍵。在環化反應中，堿和溶劑的選擇也是獲得高產率的重要因素。值得注意的是，反應不需要惰性氣氛，而且在空氣中進行得很順利，這可能是由于Bpin對于B(OH)₂基元的穩定性有所改善。

表1. 分子內偶聯優化獲得C2-取代的BCPs

三、合成BCPs的反應范圍。

在現有的最佳條件下，本工作系統地研究了分子內環化制備二、三、四取代BCPs的底物范圍。在假設環丁烷9的構象會影響環化反應的前提下，我們的探索從環丁烷環上的一個空間大的苯基團(A=3.0)開始。A值表示單取代環己烷中赤道取代相對于軸向取代的構象偏好。本工作以相應的醛、酮、酯和鹵化物為原料合成了環丁酮Bpins 9。最后，以叔烷基Bpins為起始原料進行環化反應，得到了具有雙取代C2側鏈的BCPs。這些底物為進一步多元化開辟了途徑。不對稱BCP?39從其對映體富集物中環化Bpin中間體的產率為64 %，具有較高的手性保真度。除了上述環丁酮側鏈(R2和/或R3)上的取代外，環丁烷環本身也可以預功能化。為此，本工作以42 %的產率將甲基取代的環丁酮40環化成17，突出了通過環丁酮預功能化得到更復雜的BCP的可能性。

表2. 分子內偶聯合成BCP的底物范圍

四、合成的實際應用。

如圖2a所示，本工作合成方法的戰略影響體現在它能夠結合制備C2取代的BCP橋頭位置的模塊化(通過交叉耦合)和利用大量現有的Bpin功能化改造來實現BCP橋頭位置的下游多樣化。因此，該策略允許在BCP的任何位置系統地引入替換，包括橋頭(C1和/或C3)以及主干(C2,單替換和雙替換)。重要的是，這使研究人員能夠獲得廣泛的取代BCPs，這些BCPs可以作為正、間或對位取代苯環的生物等排體。如圖2b所示，化合物57作為一種食欲素受體拮抗劑被開發用于治療失眠。雖然該藥物在其結構內具有1,3,4-三取代苯環，但以往的功能化BCPs接入方法不利于制備飽和的三取代BCP類似物。相比之下，本方法通過環丙基安裝、環化、Bpin氧化成醇和烷基化，為其更高分餾度的sp³?BCP類似物61的合成提供了直接、模塊化的中間體60的方向。

圖2. BCP硼酸鹽的衍生化及合成應用

第一作者：Yangyang Yang

通訊作者：Tian Qin

通訊單位：達拉斯德克薩斯大學

論文doi：

https://doi.org/10.1038/s41557-021-00786-z

本文由溫華供稿。