南開大學&斯克里普斯研究所Nature Chemistry：一種新型鎳催化劑應用于在吡啶C-H烯基化反應

背景介紹

C-H鍵在有機分子中的普遍存在以及它們之間微弱的化學差異使得C-H鍵的位點選擇性活化非常挑戰。在已報道的通過空間位阻控制或金屬化誘導間位選擇性C-H活化的方法中，一個重要的解決策略是通過大環過渡態導向金屬催化劑活化目標C-H鍵。此外，以吡啶為限量試劑，實現過渡金屬催化吡啶C3?H烯基化也是一個長期的挑戰。之前，作者使用強配位雙齒配體克服吡啶氮原子配位導致的催化劑失活，實現了Pd催化吡啶的C3烯基化。然而，當吡啶作為限量試劑時，這種策略被證明是無效的，因為它需要大大過量和高濃度的底物才能達到合理的產率，這使得它不適用于生物活性分子中普遍存在的復雜吡啶化合物的修飾。

成果簡介

近日，南開大學葉萌春團隊、美國斯克里普斯研究所余金權團隊報道了一種雙功能的N-雜環卡賓連接的Ni-Al催化劑能夠，順利地實現了吡啶C3-H烯基化反應。該方法克服了低價金屬催化活化吡啶的固有C2或C4選擇性，以43-99 %的收率和98：2的C3選擇性合成了一系列C3-烯基吡啶。該方法不僅允許多種吡啶和雜芳烴底物作為限量試劑，而且對生物活性分子中普遍存在的復雜吡啶基團的后期C3烯基化也是有效的。相關成果以題為“A directive Ni catalyst overrides conventional site selectivity in pyridine C–H alkenylation”發表在了Nature Chemistry上。

圖文解析

一、遠程C-H活化。

與許多芳烴功能化產生的鄰位選擇性不同，可逆錨定模板催化被證明是一種很有前景的遠程C-H鍵活化策略。該策略將導向基和配體的作用合并到一個單一的雙功能模板中，避免在底物上安裝和脫除導向基所需的額外步驟。利用這一策略，近年來發展了多種Ir催化的遠程C-H活化方法，用于選擇性生成C-B鍵。相比之下，通過該策略直接合成C-C鍵仍然是一個巨大的挑戰，部分原因是反應試劑的活性低，反應需要苛刻的反應條件。2017年，該課題組報道了第一例通過Pd-Pd同雙金屬催化遠程C-C鍵形成反應，實現了含氮原子錨定基的富電子芳烴的C-H烯基化反應（圖1b）。該方法雖然有效，但存在明顯的局限性，例如鈀、模板和配體需要較高的載量，嚴重限制了方法的廣泛應用。更為重要的是，該方法無法應用于天然產物和藥物中廣泛存在的缺電子吡啶及其相關衍生物的C-H烯基化反應。

近幾十年來，過渡金屬催化吡啶的C-H官能團化引起了人們的極大興趣，因為它提供了一種高效的原子和步驟經濟的途徑來合成藥物、農用化學品和生物活性天然產物中普遍存在的吡啶衍生物。然而，由于吡啶具有較強的σ-配位能力，容易導致金屬催化劑失活，因此發展高效的吡啶C-H活化方法仍然是一個嚴峻的挑戰。此外，實現吡啶C3-H選擇性活化尤其具有挑戰性，傳統的親電活化途徑被吡啶的缺電性抑制，當用作限量試劑時往往表現出極低的反應性。盡管C3-烯基化吡啶在生物活性分子中廣泛存在(圖1c)，但這些不利的因素使得吡啶作為限量試劑的選擇性C3烯基化成為一個難以解決的挑戰。2011年，該課題組發現使用強配位雙齒配體可以阻止Pd中心被吡啶配位毒化，從而實現吡啶的直接C3-H烯基化(圖1d)。然而，該方法在以吡啶為限量試劑時效果不佳，需要在高底物濃度(8M)和大量過量吡啶(至少16當量)才能獲得合理的反應活性。為了解決這一長期挑戰，本工作利用氧化加成途徑來規避吡啶的親電活化途徑的弊端。本工作假設，如果能夠摒棄和克服氧化加成過程中的優先C2/C4選擇性，那么C3選擇性烯基化將是可行的。為了實現這一目標，該課題組考慮設計了一種既能與低價鎳催化劑結合，又能與絡合吡啶底物的路易斯酸結合的雙官能配體。從而通過位阻調控的方式限制C2選擇性，通過配體的張力相應限制C4選擇性，從而只能得到C3選擇性。最終，該課題組設計了一種雙功能NHC模板連接的Ni-Al雙金屬催化劑，用于缺電性吡啶的C-H活化。該體系通過逆轉底物的常規C2/C4選擇性，以43~99 %的產率和高達98∶2的C3選擇性提供了一系列烯基化吡啶(圖1f)。

圖1. 通過大環烷過渡態遠程C-H活化

二、配體確定。

本工作選擇了簡單吡啶(1a)和辛-4-炔(2a)作為模型底物和反應試劑，探索了反應所需要的配體和條件。初步結果表明，傳統的膦配體和NHC配體的反應性很差，且如預期的那樣，烯基化反應只在C2或C4位置上發生。研究發現，以AlⁱBu3為路易斯酸共催化劑，結合烷氧基側臂配體(L1，表1)的催化效果最好，C3和其它位置反應的選擇性為83：17，總收率為63%。苯環上鄰位空間位阻的修飾和側臂長度的增加是無效的，都會導致產率和選擇性的降低(L2-L4)。但咪唑環的電子調節(L5-L8)是至關重要的，在咪唑骨架(L6)中引入兩個甲基可以使產率提高到74 %，異構體比提高到86：14。本工作進一步研究了苯環(L9-L11)的電子性質，發現對甲氧基取代(L10)效果最好，收率81%，C3選擇性大于89：11。通過降低L10的載量，可使收率進一步提高到87 %，異構體比例提高到93∶7。

表1. 配體識別

三、吡啶的范圍。

本工作還考察了吡啶和其他雜芳烴的范圍(表2)。C3位的供電子取代基，如烷基(3b，3c和3d)、烷氧基(3e)和氨基(3f和3g)與反應相容，以49-64%的產率提供相應的產物，C5選擇性為93：7至97：3。如預期的，F (3h)和CF₃?(3i)等吸電子基團通過降低吡啶環上的電子密度，促進C-H鍵氧化加到Ni (0)催化劑上，顯著提高了產率，分別達到91% (98∶2，C5∶其他)和99 % (80∶20，C5∶其他)。含CF₃基團的3i雖然具有較高的反應活性，但由于其強吸電子性質，吡啶基團與Al 路易斯酸的結合較差，導致C5選擇性下降。含有酯基或酰胺基的3j和3k均給出了較好的產率和較高的C5選擇性。此外，含有甲氧基(3n)、硅基(3o)和硼基(3p)等一系列官能團的芳基(3l-3p)被耐受，并以72-95 %的產率和良好的C5選擇性(94：6至97：3)得到了預期的產物。C4-苯基(3q)的存在導致反應活性和C3選擇性下降，這可能是由于它的給電子作用和空間位阻增大所致。然而，較小的C4氟基團(3r)提供了近定量的產率和較高的C5選擇性(90∶10)，與所提出的吡啶與Al配位作為關鍵的機理組分一致，C2取代基的存在使得反應活性和選擇性較差(3s和3t)。值得注意的是，其他氮雜雜芳烴也是相容的(3u-3x)：二氮雜芳烴的烯基化反應，如噠嗪(3u)和嘧啶(3v和3w)，以63 - 86 %的產率(86：14-96：4，C5：其他)得到了目標產物；喹啉以72 %的收率得到烯基化產物，但由于與Al 路易斯酸配位較差，選擇性較低(50∶50，3x)。

表2. 吡啶的范圍

四、反應機理。

最后，為了進一步了解反應機制，本工作進行了相關的機理實驗。無論是分子間競爭實驗，還是底物1l和d-1l的平行實驗，都沒有給出明顯的動力學同位素效應(圖2a)，表明C3-H的活化不是反應的速率決定步驟。化學計量¹H NMR實驗表明，將3-苯基吡啶與AlMe₃混合，得到一個新的物種A，與吡啶-鋁絡合反應一致。在3-苯基吡啶中加入配體(L10)和去質子化反應形成了一個新的配合物B，H2，H3和H6的位移顯著(圖2b)。在反應條件下，三元配合物B可作為催化劑(10?mol%)，促進了3-苯基吡啶的C3烯基化反應，產物收率達34 % (圖2c )。這表明三元配合物B具有催化轉化的能力，可以作為反應的關鍵中間體。基于這些觀察，作者提出了一個可能的機理：吡啶、雙功能NHC配體、Ni和Al物種結合形成四組分配合物(Ⅰ)，然后通過氧化加成反應進行C-H活化，再經炔插入生成中間體Ⅱ。

圖2. 機理實驗

五、結論與展望。

總體而言，本工作開發了一種雙功能Ni催化劑，使含吡啶環的C3選擇性的C-H烯基化反應成為可能，并以43-99%的收率和98：2的C3選擇性提供了一系列C3-烯基吡啶。該方法不需要化學計量的金屬氧化劑，實現了一系列簡單吡啶和二嗪底物的高效烯基化反應，同時也兼容了復雜的吡啶骨架，顯示了其在含吡啶生物活性分子的后期修飾中的較好的應用性。此外，本工作報道的催化體系由一個雙功能的NHC配體組成，為解決與C-C鍵形成相關的具有位點選擇性的C-H鍵活化提供了一個很有前途的解決方案，下一步工作將是有針對性地將這一策略應用到更廣泛的催化反應中。

第一作者：張濤

通訊作者：葉萌春、余金權

通訊單位：南開大學、美國斯克里普斯研究所

論文doi：

https://doi.org/10.1038/s41557-021-00792-1

本文由溫華供稿。