山東師范大學Angew：一鍋法制備銅基納米顆粒用于增強CDT

【研究背景】

化學動力療法（CDT）作為一種很有前途的腫瘤治療方法，因其具有高度選擇性和內源性刺激激活的優點而備受關注，可實現腫瘤的原位治療。在CDT過程中，利用Fenton反應或類Fenton反應生成毒性·OH，破壞細胞氧化還原穩態，誘導細胞死亡。與光動力療法和光熱療法相比，CDT過程中不需要光等外部能量輸入，可以有效克服光穿透組織的限制，更適合于深部腫瘤的治療。盡管已經開發出不同的CDT納米制劑用于癌癥治療，但仍然迫切需要新的更簡單的策略來提高治療效果。在CDT中，活性氧（ROS）的產生水平對評價療效起著重要作用。然而，腫瘤細胞中高水平的谷胱甘肽（GSH）消耗活性氧，直接降低治療效率。從臨床應用來看，開發合成簡單、功能多樣、效率更高的CDT試劑仍然是研究者追求的目標。

【成果簡介】

近日，山東師范大學唐波教授、張衛教授聯合，采用一鍋法設計并合成了多功能碳基納米顆粒負載分散Cu²⁺（Cu-Cys-CBNPs）。作為支撐材料的CBNP充分分散Cu²⁺，使之與GSH反應，通過類Fenton反應產生毒性較大的·OH，并提高CDT的效率。結果表明，通過消耗細胞內抗氧化劑GSH，分散在CBNPs上的Cu²⁺可以還原為Cu⁺。同時，生成的Cu⁺能與腫瘤組織中過量生成的H₂O₂反應生成·OH，而Cu⁺被氧化為Cu²⁺，繼續消耗腫瘤細胞中的GSH。GSH消耗與·OH產生的協同效應可顯著增加細胞內ROS水平，引起DNA損傷，最終誘導細胞凋亡。腫瘤治療結果表明，Cu-Cys-CBNPs能夠抑制腫瘤生長，并在體內表現出良好的抗腫瘤性能。進一步小鼠的雙光子成像顯示，Cu-Cys-CBNPs可以穿過血腦屏障（BBB），這給腦部腫瘤的治療帶來了希望。該論文以題為“One-Pot Synthesis of Multifunctional Carbon-Based Nanoparticle Supported Dispersed Cu²⁺ Disrupts Redox Homeostasis to Enhance CDT”發表在知名期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

【圖文導讀】

圖一、CBNPs的理化性質表征

（a-b）Cu-Cys CBNPs的TEM、高分辨TEM圖像及DLS圖像。

（c-d）Cu-Cys CBNPs的XPS及Cu 2p高分辨XPS譜圖。

（e-g）Cu-Cys CBNPs的紅外圖像、紫外-可見光吸收光譜以及熒光光譜。

圖二、Cu-Cys CBNPs對GSH消耗

（a）不同材料對GSH的消耗對比。

（b）不同濃度Cu-Cys CBNPs對GSH的消耗對比。

（c）Cu-Cys CBNPs與GSH反應后Cu 2p高分辨XPS譜圖。

（d）Cu-Cys CBNPs與不同濃度GSH反應后熒光光譜。

（e）不同濃度Cu-Cys CBNPs對MB的降解。

（f）Cu-Cys CBNPs與GSH反應后再與H₂O₂反應后的Cu 2p高分辨XPS譜圖。

圖三、Cu-Cys-CBNPs對細胞內含巰基蛋白質的影響

（a）通過rdTOP-ABPP方法研究Cu-Cys-CBNPs對SMMC-7721細胞中蛋白質巰基的影響。

（b）比較Cys-CBNPs（100 μg/mL）和Cu-Cys-CBNPs（100 μg/mL）對SMMC-7721細胞中蛋白質巰基的影響。

（c）用rdTOP-ABPP方法鑒定的蛋白質的Venn圖。

（d）GO（基因本體）功能分析圖。

（e）與Cys-CBNPs和Cu-Cys-CBNPs孵育后SMMC-7721細胞的存活率。

圖四、Cu-Cys-CBNPs對細胞存活的影響

（a）用JC-1（紅色，J-聚集體；綠色，單體）染色的SMMC-7721細胞中Δψm的流式細胞術分析。

（b）不同實驗組在0小時、24小時、48小時和72小時后的細胞生長和增殖圖像。

（c）流式細胞術檢測不同實驗組細胞凋亡情況。

圖五、體內抗腫瘤實驗研究

（a）小鼠腫瘤移植和體內治療方案。

（b）治療期間小鼠體重變化情況。

（c）治療期間小鼠腫瘤體積變化情況。

（d）不同處理后主要器官和組織的切片圖像。

【結論展望】

綜上所述，作者通過一鍋法開發了碳基納米顆粒分散的Cu²⁺納米顆粒（Cu-cys-CBNPs），它不僅能消耗GSH，影響蛋白質巰基，而且能產生·OH，破壞細胞氧化還原穩態。體內研究表明，Cu-cys-CBNPs具有良好的CDT效應，并能有效抑制腫瘤生長。這些優異的特性為Cu-cys-CBNPs成為一種有效的抗腫瘤藥物奠定了基礎。此外，Cu-cys-CBNPs具有出乎意料的穿越血腦屏障的能力，可能被用于治療腦腫瘤。值得注意的是，合成過程中葉酸和嗎啉的摻雜賦予了納米顆粒優越的靶向性，從而簡單地實現了納米材料的功能化。這項工作提供了一種有前途的抗腫瘤藥物，并為構建多功能納米平臺提供了一種新的策略。

文獻鏈接：One-Pot Synthesis of Multifunctional Carbon-Based Nanoparticle Supported Dispersed Cu²⁺ Disrupts Redox Homeostasis to Enhance CDT (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, DOI: 10.1002/anie.202114373)

本文由大兵哥供稿。

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