Science:烯烴的非對稱催化氟化生成二氟甲基鳥氨酸立體異構體

【引言】

Science于2016年7月1日在線發表了一篇Report，題為“Catalytic, asymmetric difluorination of alkenes to generate difluoromethylated stereocenters”，譯為“烯烴的非對稱催化氟化生成二氟甲基鳥氨酸立體異構體”。本文通訊作者是哈佛大學化學與生物系的Eric N. Jacobsen教授。

【成果簡介】

氟烷基對分子物理、生物特性的影響，啟發了研究者，力爭發現通用方法以使該基團可控引入有機化合物。偕二氟基或1,1-二氟基，易從簡單羰基化合物制得，已經顯現出作為多種極性官能團的化學惰性電子等排體的有用特性。二氟甲基（CHF₂）還有另一個特征，它攜帶有一個弱酸化的C-H鍵，這使它可作為一個親脂性氫鍵供體，進一步，可作為醇和硫醇的生物異構體。因此，在分子中引入二氟甲基可賦予其諸多優良性能，如可調節生物有效性、代謝穩定性、親脂性，同時引入或保持了生物靶子的關鍵識別元素。這些決定了其在生物成像、生物醫藥等領域的巨大潛力和科研價值。

作者報道了一種β-取代苯乙烯的非對稱可遷移催化偕氟化新方法，來制得帶有二氟甲基鳥氨酸三級異構體和四級異構體的多種產物。反應利用已商業化的反應物（間氯過氧苯甲酸、氟化氫-吡咯絡合物）和手性芳基碘催化劑，反應規模1克左右。作者還對其機理進行了研究，取代效應和對映選擇性的溫度依賴變化表明，陽離子-π相互作用在該催化劑的立體分化效應中扮演者至關重要的角色。

【圖文概述】

圖1 二氟甲基化方法

A 二氟甲基是醇和其他質子官能度的生物異構體
B-D 已報道的制備二氟甲基產物對映體的方法
E 用芳基碘催化，肉桂酸鹽衍生物的對映體二氟化

圖2 β-取代苯乙烯的底物范圍

反應規模1.04 mmol，等價于1.1-1.3 mmol間氯過氧苯甲酸和11.1 mmol聚苯乙烯·9HF。

圖3 三取代肉桂酸單體衍生物的底物范圍和產品精制

A 反應規模1.04 mmol，等價于1.1-1.3 mmol間氯過氧苯甲酸和11.1 mmol聚苯乙烯·9HF。
B 含二氟甲基產品的多樣化。

a,SmI₂置于THF中5min，然后室溫下用Et₃N和H₂O處理.
b,BH3·二甲基硫醚于65℃置于THF中16小時，接著置于HCl中.
c,亞硝酸叔丁酯80℃置于MeCN和H₂O中48小時.
d,PIFA于室溫下置于MeCN和H₂O中36小時，然后置于HCl中.
e,i室溫下把NaOH置于H₂O、THF和MeOH中12小時; ii(COCl)₂，N,N-二甲基甲酰胺于0℃下置于CH₂Cl₂中6小時; iii溴代苯胺，N,N-二甲基氨基吡啶于室溫下置于CH₂Cl₂中24小時.
f,i RuCl3，NaIO4于室溫下置于MeCN和H2O中24小時；ii COMU和DIPEA于室溫下置于DMF中72小時。
g,DIBAL于0℃置于THF中1.5小時.

圖4 催化劑對于對映選擇性的取代基效應

A 催化劑對比可知，4a到5a轉化的對映選擇性與催化劑取代基的π-供體特性一致
B 艾琳分析

【小結】

二氟甲基具有獨特的空間排列和電子性質，在分子識別進程中可用作醇、硫醇等極性官能團的化學惰性替代品。本文作者不只發現了烯烴二氟化的催化新方法，還對其機理做出了有說服力的相關研究。對于該催化進程的立體選擇性來說，陽離子-π相互作用至關重要。可以預見，其在生物醫藥、生物成像等領域具有巨大應用前景。

文獻地址：Catalytic, asymmetric difluorination of alkenes to generate difluoromethylated stereocenters

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