美國斯克里普斯研究所Nature: Ni-電催化 C(sp3)–C(sp3) 雙脫羧偶聯

grace_Cao 1年前 (2022-06-14) 2660瀏覽

一、導讀

電解脫羧反應是羧酸或羧酸鹽分子在陽極上發生氧化反應脫去羧基的過程。電解脫羧反應的歷史可以追溯到1834年Faraday發表的電解醋酸鹽生成烴的發現，可以說是有機電合成的開端。由于Kolbe首次證實,硝酸鹽在陽極上的分解是脫去羧基生成CO2和自由基的過程，故電解脫羧反應又稱為Kolbe反應。在其經典機理中，脂肪族羧酸的氧化脫羧產生一個瞬時烷基自由基，并結合形成Csp3-Csp3鍵，該反應是有機合成化學中構建C-C鍵的最古老方法。然而，由于該方法需要昂貴的Pt電極，電解條件嚴苛，化學選擇性差，官能團耐受性較差，因此在復雜分子的全合成中應用較少，但對烷基酸的自生偶聯特別有用。

二、成果掠影

美國Scripps研究所的Phil S. Baran團隊采用原位生成的氧化還原活性酯(RAE)與基于鎳的過渡金屬催化劑相結合的還原方法，成功實現了兩種羧酸原位生成氧化還原活性酯的雙脫羧交偶聯反應（dDCC）。該方法避免了電解脫羧反應中的嚴苛實驗條件，通過更溫和的還原電解策略，實現多種一級、二級和三級羧酸間的Csp3?Csp3偶聯。該反應能夠極大簡化許多目標分子的合成，有助于改變逆合成分析選擇在極性鍵位置進行斷裂分析的常規方法。該成果以題為“Ni-electrocatalytic Csp3–Csp3 doubly decarboxylative coupling”發表在Nature上。

三、核心創新點

  1. 本文展示了一個溫和還原的鎳電催化系統，通過原位生成的氧化還原活性酯（RAE）耦合兩種不同的羧酸鹽，稱為雙脫羧交叉偶聯（dDCC）反應。
  2. 這種操作簡單的方法可用于初級、次級、三級RAE的雜偶合，為合成開辟了一條強大的新途徑。
  3. 該反應不能用化學計量的金屬還原劑或光化學條件模擬，可耐受一系列官能團，可擴展，用于合成32種已知化合物，將總步數減少73%。

四、數據概覽

?圖1. Kolbe雜化偶聯使合成簡單化 ? 2022 Springer Nature

如圖1b所示，從合成設計的角度來看，這種反應可以通過直觀的1電子斷開（即自由基逆合成）。例如，環丁烷1極性鍵斷開，需要通過費力的9步合成，相比之下，雙脫羧偶聯(dDCC)可以從商業/容易獲得的酸3和4一步獲得1。類似地，非天然氨基酸2已通過7步路線制備，而dDCC可能從酸5和6一步合成。

圖2A中初步的優化條件表明dDCC反應可以在無需嚴格脫氣及無水的條件下一鍋法完成，其一般反應程序如下：向二氯甲烷的酸組分混合物中添加DIC和NHPI以及催化劑DMAP。攪拌1 h后加入DMF稀釋，接著加入NiCl2?dme 、L4和NaI，隨后利用標準ElectraSyn2.0 恒電位儀電解約2.5 h，反應結束后進行標準處理和純化便可獲得所需的偶聯產物。進一步探索發現活化劑PITU和CITU的效果不如DIC，并且三齒配體比雙齒配體的反應效果好（圖2B）。此外，作者還對電解質、電極和溶劑進行了篩選。最后，對照實驗表明鎳催化劑對反應至關重要，并且不可被簡單的金屬粉末添加劑所代替。

Ni-電催化dDCC在一系列底物類別（圖2C）中表現出廣泛的范圍和官能團耐受性，包括1°-1°、1°-2°，甚至選擇的1°-3°偶聯。因此，芳基鹵化物（7）、酯（8、10、13、21-23、34、40）、氨基甲酸酯（8、9、11、15-17、19、21-23、25、26、37）, 酰胺(20, 27, 35, 38), 叔胺(18, 19), 醚(7, 9, 10, 12, 11, 14, 21, 23, 24, 26, 27, 36), 縮酮(13)、鹵代烷(18)、炔烴(16)、烯烴(15、17、20、28)、游離醇(12、40)、砜(14)、酮(8、24、36，39, 40)、烷基硼酸酯(11)和氮雜環丁烷(25)都是可以耐受的。

圖2. 反應細節 ? 2022 Springer Nature

為了確認該反應的自由基性質，作者進行了自由基鐘實驗(圖3A)。在標準條件下，將RAEs 41和42分別以環化或直鏈形式與5-己烯基直接開偶和偶聯生成雜偶聯產物43和44。43和44的比值取決于Ni催化劑的濃度，表明Ni-C鍵的形成可能與籠逃逸自由基有關。dDCC可以通過其他單電子還原方式進行。因此，光誘導的電子轉移被用于相同的反應性(圖3b)。結果表明，成功的偶聯需要兩個RAEs的自由基生成和Ni催化的C-C鍵形成過程之間的良好平衡。如圖3c所示，在探索的幾種RAE/鹵化物組合中，基于NHPI的RAEs提供了最佳的雜偶合產物產率。

圖3. 控制實驗和配體分析 ? 2022 Springer Nature

最后，作者進一步探討了配體的作用(圖3d)。研究發現，配體結構對RAEs的轉化、自由基捕獲效率和副產物的形成都有影響。通過從雙齒配體L6轉換為三齒配體L1, Ni配合物的反應活性顯著提高，從而實現了RAEs的高效生成。配體骨架向pybox L2的改變進一步提高了反應性; L2到L4的細微電子調制抑制了烷烴的生成，有效地生成雜耦合產物52。

綜合考慮這些結果，整體反應機理如圖3E所示。Ni(II)的電化學還原產生了對還原RAE具有活性的低價Ni物種，有效地提供了烷基自由基（步驟A）。RAE的直接陰極還原也是烷基自由基的可能來源。然后，烷基自由基與Ni物種連續結合（步驟B和C）。在這兩個Ni-C鍵形成過程中，可能涉及通過化學或電化學途徑調節Ni氧化態。最后，還原消除形成一個新的C-C鍵，從而關閉催化循環。??

五、成果啟示

1．本文中作者以Ni-電催化策略成功地實現了羧酸原位生成的氧化還原活性酯的雙脫羧交叉偶聯反應。該方法不僅具有操作簡單、官能團耐受性強、拓展性好等優點，而且可用于一級、二級甚至某些三級RAEs的異組分偶聯，從而為有機合成開辟了一條強大的新途徑。

2. 該反應能夠極大簡化許多目標分子的合成，有助于改變逆合成分析選擇在極性鍵位置進行斷裂分析的常規方法.

3. 該策略還實現了32種已知化合物的合成，極大地簡化了復雜分子的合成步驟，為有機化學家的合成工具箱中添加了新的工具。

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