John A. Rogers院士柔性電子最新Science

一、【導讀】

2022年在美國進行的40000例實體器官移植中，約有60%是腎移植。然而，供體和受體之間的人類白細胞抗原基因型不匹配可能導致移植排斥。移植失敗隨時可能發生，1年、5年和10年的移植存活率分別為92.7、77.6和49.5%，排斥反應是導致移植失敗的主要原因。在移植后的頭幾個月到一年內，有10%到15%的腎移植受者會發生亞臨床排斥反應。在發現早期排斥反應后進行治療干預可以保護移植物功能。目前檢測移植排斥反應的“金標準”是腎皮質組織活檢，這有可能導致出血、疼痛、感染和鄰近器官意外損傷等并發癥。因此活檢并不常見，通常在移植后的前24個月或檢測到血清肌酐/血尿素氮(BUN)水平升高時進行1至2次活檢。藥物也會改變這些生物標記物，導致對排斥反應的假陰性或陽性預測。此外，血清肌酐的變化滯后于腎小球濾過率(GFR)的變化數天至數周。其他微創技術在靈敏度方面具有顯著優勢，但也存在與血液采集類似的缺點，如監測頻率受限和需要場外分析。臨床仍然需要能夠從移植那一刻起持續監測移植物健康的技術，并在血清肌酐/BUN仍在正常生理范圍內(亞臨床排斥)時檢測排斥反應的發生或早期階段。

二、【成果掠影】

近日，美國西北大學材料科學與工程系John A. Rogers院士和美國西北大學綜合移植中心Zheng J.?Zhang教授和Lorenzo Gallon教授合作開發了一種植入式生物電子系統，能夠連續、實時、長期精確監測腎臟的局部溫度(T_kidney)和熱導率(k_kidney)，作為大鼠腎移植模型中炎癥/灌注的生物物理替代品，以檢測與移植排斥相關的炎癥過程。傳感器直接與器官彎曲柔軟的表面連接，從移植的那一刻起，就可以在自由運動的動物身上進行連續的體內監測。該系統可以檢測到超晝夜節律、晝夜周期的中斷和腎臟溫度的升高，提供了急性腎移植排斥反應的警告信號，而且可以在停止和未給予免疫抑制治療的情況下，提供排斥反應的早期預警。這一技術有望提供更早的排斥反應檢測和更好的移植物監測，有助于改善腎臟移植的長期成功率。相關研究成果以“Implantable bioelectronic systems for early detection of kidney transplant rejection”為題發表在國際著名期刊Science上。

三、【核心創新點】

1.開發的一種植入式生物電子系統通過監測腎臟溫度和熱導率來提供對排斥反應的實時監測，具有比傳統生物標志物更高的靈敏度

2.與有創活檢相比，這些生物傳感器可提供密集、實時、長期的手術恢復、藥物影響、晝夜節律/超晝夜節律和移植物排斥反應的信息

四、【數據概覽】

圖1使用植入式生物電子系統監測腎移植排斥

(A) 在大鼠模型中進行腎移植及設備植入示意圖。虛線表示切除了兩個原生腎臟。傳感器直接與皮質連接，通過兩個縫合孔與上覆的腎包膜縫合(見圖)。電子裝置位于腎臟附近，通過縫合標簽固定在腹壁上。連接傳感器和電子模塊的導線位于腹部脂肪上。（B）腎臟背側植入的傳感器的照片，（C）設備與美國25美分硬幣相鄰的照片（比例尺=5毫米）。(D) Lewis大鼠單腎(第二腎切除)器官溫度(T_kidney)和熱導率(k_kidney)的時間變化，t=0~28天。灰色的點表示原始數據。紅線是平滑樣條擬合(λ = 0.01) ?2023 AAAS

圖2急性排斥反應的特征

使用同系大鼠品系進行的大鼠腎移植模型的示意圖，其中（A）同基因移植，即供體和受體均為Lewis大鼠，導致移植物被接受；（B）異基因移植，即供體品系為August Copenhagen Irish (ACI)大鼠，受體為Lewis大鼠，導致移植物被排斥。“X”表示移除了受體的兩個原生腎臟。對于（C）n = 5同基因移植和（D）n = 5異基因移植，測量了約7天的T_kidney。在這張圖和隨后的圖中，標簽（例如，A1-5，I1-5）標識了每個單獨的數據集（表S1）。灰色點表示原始數據。紅線是平滑樣條擬合（l = 0.01）。陰影區域（t = 0到2天）表示手術后的恢復期，在此期間，放置在動物籠子的一半下面的加熱墊有助于體溫調節。圖2D中的黑色箭頭對應于T_kidney中與異基因移植相關的特征（凸起和拐點），在t約3天時出現。圖2D中的紅色箭頭對應于T_kidney在t約5天時的急劇下降 ??2023 AAAS

圖3 腎臟溫度作為急性排斥的早期指標

代表性的Periodic Acid-Schiff（PAS）染色組織切片，顯示（A）t = 6天的同基因移植，顯示正常的實質，腎小管呈背靠背排列，正常的腎小球，沒有間質炎癥；（B）t = 6天的異基因移植，表現為嚴重的I型排斥，其特點是明顯的間質炎癥伴有腎小管炎。異基因移植在t約6天時顯示出升高的（C）血尿素氮（BUN）和（D）血清肌酐水平，相對于同基因移植。UL和LL表示分析儀的上限和下限檢測限。T_n代表了T_kidney在t=n-1到t=n天的平均值。（E）異基因移植顯示出低于同基因移植的（ _5/6— _4/5）。PAS染色組織切片顯示，在t約4天時，（F）同基因移植的腎臟是正常的，而（G）異基因移植的腎臟顯示出I型急性排斥的跡象。（H）和（I）在t約4天時的BUN和血清肌酐水平在異基因移植和同基因移植之間沒有顯著差異（ns）。（J）（ ₄— ₃）是圖2D中T_kidney凸起的統計顯著度指標（n = 5）。圖3中的綠色陰影區域代表了沒有移植的Lewis大鼠的正常水平 ??2023 AAAS

圖4免疫抑制劑停藥后的延遲排斥反應

（A）FK506以每天1 mg/kg的連續劑量投藥給異基因移植物，持續時間為t = 0到7天的示意圖。（B）對接受FK506治療的動物在離散時間點（t約4、7、10、14、20和27天）收集的血清肌酐和血尿素氮（BUN）。（C）同基因移植物的代表性T_kidney與t的關系，持續觀察了28天。（D至H）接受每天1 mg/kg FK506治療的n = 5異基因移植物的T_kidney與t的關系，治療期由藍色陰影區域表示。灰色陰影區域（t = 0到2天）表示手術后的恢復期。灰色點表示原始數據。紅線是平滑樣條擬合（l = 0.01）。黑色箭頭對應于溫度波動的開始。（I）在t = 10天時，用PAS染色的代表性組織切片顯示了正常的腎實質，沒有急性排斥的任何特征，而在t = 14、20和27天時，組織切片顯示出了急性I型腎小管間質排斥的特征，表現為彌漫性間質炎癥和頻繁的腎小管炎癥 ?2023 AAAS

圖5相對于血液標志物體溫作為排斥反應的早期指標

(A) T_kidney代表移植t = 9 ~ 21天同種異體和同種異體移植。灰色點表示原始數據。紅色曲線是平滑樣條擬合(λ = 30)。(B)與等異體移植物相比(n = 5)，給藥異體移植物的凹凸上升( ₁₄— ₁₀)和隨后的下降(T₂₀—T₁₄)是顯著的。(C)圖S14和圖4F中T_kidney數據的傅里葉變換。(D)在t = 7至14天(上)和t = 14至21天(下)，給藥同種異體移植相對于同種異體移植(n = 5)，f = 2 day^-1X₂和f = 1 day^-1(X₁)峰的幅度比更大。(E)將等異體移植物和給藥同種異體移植物中BUN和肌酐的測量值與組織學診斷相比較的混淆矩陣。(F) 比較(T₁₄與T₁₀)和X₂/X₁對盲法組織學診斷的混淆矩陣，(E)中的截止值為Lewis大鼠正常BUN和Creatine的上限，(F)中為數據集的相應均值。紅色陰影區域對應于假陽性和陰性評估，綠色陰影區域對應于真陰性和陽性結果。?2023 Science

五、【成果啟示】

本研究在大鼠移植模型中建立了通過監測腎臟溫度（T_kidney）和熱導率（k_kidney）的生物物理測量作為檢測亞臨床急性排斥反應的技術。與有創活檢相比，這些生物傳感器提供密集、實時、長期的手術恢復、藥物影響、晝夜節律/超晝夜節律、運動/活動和移植物排斥反應的信息。在停止和未給予免疫抑制治療的情況下，T_kidney可提供排斥反應的早期預警，相對于血清肌酐和BUN具有更高的敏感性，分別提前2-3周和3天。這樣的測量可能有助于指導個性化的給藥策略和了解免疫抑制劑的功效。但未來需要進一步研究，包括在更大動物模型中的實驗以確保安全性和功能，以及評估系統是否能夠區分排斥的類型以及是否適用于檢測邊緣變化。此外，還需要考慮植入設備可能引起的異物反應和其他挑戰。然而，將連續監測集成到臨床實踐中，有望成為個性化器官移植護理的重要一步。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh7726

本文由小藝撰稿